陳麗梅，郭春蕾，李小嬌，許可，張磊，曹久冬，王智，孫繼飛，高德強(qiáng)，何家愷，劉軍，方繼良*

作者單位：1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053；2.中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京100700；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長沙410008

抑郁癥已成為全球性公共衛(wèi)生問題。世衛(wèi)組織(WHO)預(yù)測，到2030 年，抑郁癥將居疾病總負(fù)擔(dān)第一位[1]。2019年我國一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，抑郁癥終身患病率為6.9%，由此估算，我國目前有9000多萬抑郁癥患者[2]，其中約40%～60%患者為難治性抑郁癥[3]。既往抑郁癥影像研究提示腦結(jié)構(gòu)和功能存在異常，主要涉及情感、認(rèn)知、感知覺及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，但對難治性抑郁癥相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚[4-6]。本研究擬采用靜息態(tài)fMRI，結(jié)合局部一致性分析方法，比較難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)和非難治性抑郁癥(non treatment-resistant depression，nTRD)的腦功能差異及其與抑郁癥臨床癥狀的相關(guān)性，探索難治性抑郁癥相關(guān)的影像學(xué)標(biāo)識[7]。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究共納入27 例TRD 患者，22 例nTRD 患者，22 名健康對照組。臨床受試者來自2018 年9 月至2020年1月就診于廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科、宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、清華大學(xué)玉泉醫(yī)院精神科門診，年齡為18～70 歲的抑郁癥患者，健康志愿者為廣告招募，所有被試均在廣安門醫(yī)院放射科行磁共振掃描，本研究為前瞻性研究。

非難治性抑郁癥患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)1 名精神心理科主任醫(yī)師診斷，符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第五版》(DSM-VI)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)HAMD-17 總分＞17 分；(3)臨床查體和實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常；(4)右利手；(5)同意并簽署知情同意書者；(6)已服藥的患者人組之前的抗抑郁藥物治療至少穩(wěn)定4周。

難治性抑郁組的診斷及判定方法參照Sackeim[3]的關(guān)于難治性抑郁的標(biāo)準(zhǔn)：對兩種或兩種以上足量足療程的抗抑郁藥治療無效。健康對照組為無精神疾病發(fā)作史、臨床查體和實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常、右利手的健康人。

兩組抑郁癥患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他精神障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(2)嚴(yán)重沖動(dòng)、自殺傾向或自傷風(fēng)險(xiǎn)高；(3)近6 個(gè)月有酒精和藥物依賴；(4)處于懷孕和哺乳期。

1.2 研究方法

1.2.1 量表評定

所有受試者均接受漢密爾頓抑郁量表(17-item Hamilton Depression Scale，HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(14-item Hamilton Anxiety Scale (HAMA-14)、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)、中文版冗思量表(Rumination Response Scale，RRS)。以上量表均廣泛應(yīng)用于臨床與科研，具有良好的信度與效度。實(shí)驗(yàn)均經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號：2017-021-SQ)，受試者實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集

所有受試者的MRI 圖像均在同一臺3.0 T 西門子Magneton Skyra 3.0 T磁共振掃描儀采集。掃描參數(shù)為：TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，層厚3.5 mm，層間隔0.6 mm，32 層，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，層間分辨率64×64，掃描時(shí)間6 min 46 s。

3D T1WI結(jié)構(gòu)像：128層矢狀位掃描，層厚1.0 mm，層間距0 mm，層內(nèi)分辨率256×192，TR 25 300 ms，TE 2.98 ms，F(xiàn)A 7°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，掃描時(shí)間6 min 3 s。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理

采用基于SPM12 的DPARSF5.0 工具包，首先去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，然后進(jìn)行時(shí)間層校正，使用最小二乘法和6參數(shù)線性變換進(jìn)行頭動(dòng)校正，將個(gè)體結(jié)構(gòu)相配準(zhǔn)到去頭動(dòng)后的功能像。使用聯(lián)合分割算法[8]，將配準(zhǔn)后的結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分割，配準(zhǔn)到一個(gè)組上平均模板；將頭動(dòng)校正后的功能圖像配準(zhǔn)到MNI空間，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm 空間分辨率；最后用6 mm 的全寬半高高斯平滑核進(jìn)行空間平滑；進(jìn)行0.01～0.1 Hz的濾波。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

1.3.1 臨床數(shù)據(jù)

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，對TRD 組、nTRD組、健康對照組的人口學(xué)資料進(jìn)行方差分析，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對比TRD和nTRD組的臨床量表評分(HAMD、HAMA、SDS、SAS、RRS)，P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.2 磁共振圖像數(shù)據(jù)

(1) ReHo分析使用基于SPM12的DPRASF 5.0統(tǒng)計(jì)軟件［9］，采用單因素方差分析，以三組被試的年齡、性別、受教育程度、框架位移(framewise displacemnet，F(xiàn)D)值作為協(xié)變量，得到3 組之間ReHo 存在差異的腦區(qū)。對結(jié)果進(jìn)行GRF 校正，以閾值體素水平P＜0.005、簇水平P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)采用事后檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對三組對比有差異的區(qū)域，提取其時(shí)間序列平均值，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，對結(jié)果進(jìn)行Benferroni校正，以P＜0.016 (0.05÷3)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)Pearson相關(guān)性分析，提取TRD 組、nTRD 組、HC 組三組差異腦區(qū)ReHo 均值，與各組的臨床量表評分做Pearson 相關(guān)性分析。取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)統(tǒng)計(jì)資料

TRD 組、nTRD 組、健康對照組三組年齡(F=0.83，P=0.44)、性別(F=0.17，P=0.85)、受教育程度(F=0.75，P=0.48)均無顯著差異(P＞0.05)(表1)。

2.2 臨床資料結(jié)果

TRD 組、nTRD 組兩組年齡HAMD、HAMA、SDS、SAS、RRS 積分的均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差無顯著差異(P＞0.05)(表2)。

表1 TRD組、nTRD組、健康對照組人口學(xué)與臨床變量(±s)Tab.1 Comparisons of demographic and clinical data of TR,nTRD,and healthy controls(±s)

表1 TRD組、nTRD組、健康對照組人口學(xué)與臨床變量(±s)Tab.1 Comparisons of demographic and clinical data of TR,nTRD,and healthy controls(±s)

注：TRD：難治性抑郁癥；nTRD：非難治性抑郁癥

P值0.44 0.85 0.48項(xiàng)目年齡(歲)性別受教育程度(年)TRD (27例)38.6±13.5 0.1±0.3 12.9±5.8 nTRD (22例)36.6±13.5 0.1±0.3 13.7±5.8健康對照組(22例)33.3±12.6 0.1±0.1 15.0±5.5 F/t值0.83 0.17 0.75

表2 TRD、nTRD、健康對照組臨床量表累積分?jǐn)?shù)對比差異(±s)Tab.2 Comparison of cumulative scores of TRD,nTRD,and healthy controls(±s)

表2 TRD、nTRD、健康對照組臨床量表累積分?jǐn)?shù)對比差異(±s)Tab.2 Comparison of cumulative scores of TRD,nTRD,and healthy controls(±s)

量表名稱HAMD HAMA SDS SAS RRS TRD (27例)23.0±4.9 27.1±8.4 53.0±8.2 47.0±10.1 46.4±19.1 nTRD (22例)23.1±4.6 25.5±7.8 52.3±8.6 45.0±7.1 42.8±19.0 t值-0.01-0.01 0.33 0.77 0.62 P值0.10 0.49 0.74 0.45 0.54

2.3 影像學(xué)結(jié)果

2.3.1 組間對比

三組間方差分析結(jié)果顯示：TRD、nTRD、健康受試者三組差異主要分布在左側(cè)顳上回、左側(cè)距狀回，右側(cè)前額葉、右側(cè)小腦后葉、右側(cè)中央前后回，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.016)(表3；圖1)。

2.3.2 兩兩比較結(jié)果

較nTRD 組，TRD 組左側(cè)顳上回、右側(cè)小腦后ReHo值更高，右側(cè)眶額回的ReHo值更低。較健康對照組，TRD、nTRD組在左側(cè)顳上回、右側(cè)額上回/額中回ReHo值更高，而在左側(cè)距狀回、右側(cè)中央前后回ReHo值更低；nTRD 組在右側(cè)眶額下回ReHo 值更高，左側(cè)顳上回、右側(cè)小腦后葉更低；TRD 組ReHo 值在左側(cè)顳上回更高；nTRD組ReHo值在左側(cè)距狀回更低，右側(cè)小腦后葉、右側(cè)中央前后回ReHo值更低。

采用兩樣本t檢驗(yàn)后對TRD、nTRD、健康對照組分別做兩兩比較后的ReHo 具體值見圖1 柱狀圖。(經(jīng)Bonferroni 校正，取P＜0.016 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)(表3；圖1)。

2.3.3 ReHo與臨床相關(guān)分析

TRD 組右側(cè)額上回、額中回ReHo 值與RRS 量表積分正相關(guān)(P=0.018，r=0.44)，右側(cè)眶額下回ReHo 值與RRS量表積分正相關(guān)(P=0.015，r=0.46)(圖2，3)。

3 討論

本研究基于靜息態(tài)腦功能成像數(shù)據(jù)，對TRD、nTRD、健康對照組的全腦ReHo 差異進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TRD、nTRD 差異腦區(qū)零散分布于額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦多個(gè)腦區(qū)。與nTRD 組比較，TRD 組左側(cè)顳上回、右側(cè)小腦后ReHo 值更高，右側(cè)眶額回的ReHo 值更低。相關(guān)性分析顯示TRD 組右側(cè)額上/中回、右側(cè)眶額回均與臨床RRS 量表評分呈正相關(guān)。提示左側(cè)顳上回，右側(cè)前額葉、右側(cè)小腦的ReHo 差異可能是TRD與nTRD的腦功能異常病理機(jī)制的差異。

3.1 TRD前額葉功能異?？赡苁翘卣餍杂跋駱?biāo)識

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的核心癥狀如認(rèn)知能力下降，冗思等與額葉結(jié)構(gòu)與功能異常有密切關(guān)系[10-12]。既往研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥、難治性抑郁患者額上回ReHo 較健康對照組更低[13]，與本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TRD、nTRD組右側(cè)額上回/額中回、右側(cè)眶額葉的ReHo值均高于健康對照組，這一結(jié)論在額上回相反，這一差異可能是由于該實(shí)驗(yàn)與本實(shí)驗(yàn)受試者來源不同，本研究統(tǒng)計(jì)矯正方法較嚴(yán)格、客觀。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)抑郁癥更廣泛異常，右側(cè)額上回/額中回、右側(cè)眶額下回。類相似的是，抑郁癥藥物以及TMS等非藥物療法也發(fā)現(xiàn)通過調(diào)制異常的額葉功能而緩解抑郁癥狀[14-15]。冗思是抑郁癥的核心癥狀之一，本研究發(fā)現(xiàn)TRD組右側(cè)額上/中回ReHo 值與RRS 量表積分呈正相關(guān)，而在nTRD患者中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，這一區(qū)別說明右側(cè)額上、中回ReHo 值可能作為鑒別兩者的腦功能影像標(biāo)識。眶額葉異常在抑郁癥發(fā)病腦機(jī)制中扮演重要角色[16-17]，TRD組的右側(cè)眶額下回的ReHo值高于nTRD組，與RRS量表積分也呈正相關(guān)，而在nTRD 組內(nèi)右側(cè)眶額下回未發(fā)現(xiàn)與臨床的相關(guān)關(guān)系，提示右側(cè)眶額下回ReHo值也可能是兩組的特征性差異腦區(qū)。Van Waarde等[18]用ECT 方法治療45 例MDD 患者，探索靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接來預(yù)測個(gè)人療效，發(fā)現(xiàn)將以眶額葉皮質(zhì)為中心的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測個(gè)人抗抑郁療效的特異性較高。Fang等[19]采用無創(chuàng)性耳電針(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS)治療抑郁癥發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)異常的眶額葉-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接，與抑郁癥狀減輕明顯相關(guān)。提示眶額葉在抑郁癥病理機(jī)制和治療作用中均起到重要作用。

表3 TRD、nTRD患者與健康對照組者ReHo值差異的腦區(qū)Tab.3 Brain regions with significant difference in the whole brain ReHo values between TRD、nTRD and Healthy controls

圖1 三組方差分析后存在差異的腦區(qū)，顏色由黃色到紅色表明ReHo 值由低到高的程度(F值，P＜0.005，cluster P＜0.05)。A：右側(cè)額上/中回(24、30、39)；B：右側(cè)眶額下回(51、48、-12)；C：左側(cè)顳上回(-51、-42、15)；D：右側(cè)中央前后回(63、-9、27)；E：左側(cè)距狀回(-9、-78、9)；F：右側(cè)小腦(39、-66、-42)。柱狀圖示兩樣本t 檢驗(yàn)后對TRD、nTRD、健康對照組分別做兩兩比較后的ReHo 具體值。經(jīng)Bonferroni 校正，P＜0.016。 ：P＜0.016， ：P＜0.005Fig.1 The differences brain regions among the three groups of variance analysis. The colors from yellow to red indicate the ReHo value from low to high (F value, P＜0.005，cluster P＜0.05). A: Right super/middle frontal gyrus (24, 30, 39). B: Right inferior orbitofrontal gyrus (51, 48, -12). C: Left superior temporal gyrus (-51, -42, 15). D: Right precentral/ postcentral (63, -9, 27). E: Left calcarine cortex (-9, -78, 9). F: Right posterior cerebellum(39,-66,-42).The bar graph shows the specific values of ReHo after two-sample t-test for TRD,nTRD,and healthy control group.Corrected by Bonferroni,P＜0.016. : P＜0.016, :P＜0.005.

圖2 TRD 組右側(cè)額上回/額中回ReHo 值與RRS 量表積分正相關(guān) 圖3 TRD 組右側(cè)眶額下回ReHo值與RRS量表積分正相關(guān)Fig.2 The ReHo value of the right frontal sup/midl gyrus of the TRD group is positively correlated with the RRS scale. Fig.3 The ReHo value of the right suborbitofrontal and gyrus in the TRD group is positively correlated with the RRS score.

3.2 TRD及nTRD的顳上葉功能存在差異

顳上回屬于腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN)，除此之外，最近研究還發(fā)現(xiàn)顳葉功能與認(rèn)知、社會情感加工關(guān)系密切[20]，也有研究發(fā)現(xiàn)顳葉參與了抑郁癥病理過程[21]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此區(qū)域TRD 組ReHo 值高于健康對照組、nTRD 組ReHo 值最低。徐麗艷[22]納入38 例首發(fā)未用藥的抑郁癥患者與38 例健康對照采用ReHo 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)顳上回ReHo 強(qiáng)度高于健康對照組，這一結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)基本一致。而且他們研究還發(fā)現(xiàn)顳上回與DMN之間的功能連接增強(qiáng)，這說明顳上回的異?？赡芘c抑郁癥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂有關(guān)，顳上回ReHo 值強(qiáng)度可能是TRD 區(qū)別于nTRD的腦機(jī)制之一。

3.3 抑郁癥狀時(shí)存在感覺運(yùn)動(dòng)初級皮層及小腦功能活動(dòng)異常

最近多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者感覺運(yùn)動(dòng)初級皮層腦區(qū)ReHo 值異常，如抑郁癥中央后回ReHo 值低于健康者[23-24]。邱晶等[25]納入14 例首發(fā)抑郁癥患者和16 例健康對照組，發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥患者右側(cè)中央前回、中央后回的ReHo 值相對健康對照組減低。從治療相關(guān)的研究看，李小嬌等[26]通過耳迷走神經(jīng)刺激治療儀治療TRD 患者8 周后，右側(cè)前扣帶回與左側(cè)中央后回功能連接相對治療前降低。說明情緒調(diào)控腦區(qū)與中央后回的FC有可能是耳迷走神經(jīng)刺激治療儀治療TRD 的靶點(diǎn)之一。抑郁癥多中心大樣本研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中央后回等皮層ReHo值降低[27]。與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。但我們發(fā)現(xiàn)TRD和nTRD患者右側(cè)中央前、后回ReHo 值無明顯差異，可能提示此腦區(qū)的ReHo 激活值存在偏側(cè)性，需要進(jìn)一步研究。

3.4 小腦參與情感認(rèn)知加工，可能是TRD與nTRD重要的腦功能差異腦區(qū)[28]

本研究發(fā)現(xiàn)TRD、HC小腦后葉ReHo 值大于nTRD 組的ReHo 值。提示小腦ReHo 值可能是TRD 與nTRD 的腦差異之一，但正常人的變化不一致。Guo 等[13]采用ReHo研究TRD、nTRD、健康對照組之間ReHo 的區(qū)別，結(jié)果顯示TRD 患者雙側(cè)小腦ReHo 值低于健康組，發(fā)現(xiàn)小腦可能是區(qū)分TRD 與nTRD 重要腦區(qū)之一。該研究與本實(shí)驗(yàn)部分一致。

3.5 本實(shí)驗(yàn)存在以下幾點(diǎn)不足之處

(1)本研究為橫斷面研究，TRD與nTRD之間ReHo值差異的腦區(qū)是否隨著治療而產(chǎn)生動(dòng)態(tài)、縱向變化尚不明確。(2)本研究目前僅采用靜息態(tài)功能磁共振作為研究方法，未進(jìn)一步采用波譜、EEG 等多模態(tài)方法結(jié)合進(jìn)一步研究TRD與nTRD之間的腦機(jī)制差異。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)采用靜息態(tài)腦功能磁共振ReHo 分析結(jié)果，探索了TRD 與nTRD 組的的腦功能區(qū)差異，以及ReHo 值異常腦區(qū)與抑郁核心臨床量表積分的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥與非難治性抑郁癥在臨床表現(xiàn)及抑郁量表積分相似時(shí)，其腦功能存在明顯差異，難治性抑郁癥累及更多的腦區(qū)，主要涉及到情感、認(rèn)知、初級感覺中樞及小腦等。未來需要擴(kuò)大樣本量，增加多模態(tài)成像研究方法，以期發(fā)現(xiàn)更多客觀明確的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)識，進(jìn)一步明確TRD和nTRD的腦功能差異。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。