章 穎 明 芳 章幼奕 張曉芳

慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎上，由各種原因引起的肝功能急劇惡化，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現(xiàn)，預后較差，病死率為30%～60%[1-2]。血漿置換現(xiàn)已成為治療肝衰竭的重要手段[3]。準確評估肝衰竭患者疾病的嚴重程度，有助于預測病死率，指導選擇治療方案。本研究回顧性分析147例經內科綜合治療和血漿置換治療的慢加急性肝衰竭患者的臨床資料，探討血清標志物和臨床評分對患者預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2019年7月南通市第三人民醫(yī)院收治的慢加急性肝衰竭患者臨床資料，共有147例患者入院后經過內科綜合治療和血漿置換治療，其中男108例、女39例，年齡為(56.14±13.09)歲。入選患者資料完整且至少隨訪3個月，均符合2012和2018年版肝衰竭診治指南中的診斷標準[1-2]。排除標準：①合并其他系統(tǒng)(心臟、腦、肺等)原發(fā)嚴重疾??；②合并原發(fā)性肝癌等惡性腫瘤；③合并血液系統(tǒng)疾?。虎苋焉?；⑤肝移植術后；⑥資料缺失或失訪者。

1.2 治療方法 所有患者予保肝、降膽紅素、白蛋白(Alb)或血漿支持、營養(yǎng)支持、防治并發(fā)癥、人工肝血漿置換血支持等。人工肝血漿置換支持，首次治療予留置股靜脈單針雙腔導管，每次置換同血型新鮮冰凍血漿3 000 mL左右，每2～5 d 1次，治療次數(shù)2次以上，治療過程嚴密監(jiān)測患者的生命體征。

1.3 療效判斷標準 臨床好轉應符合以下條件：①乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失；②黃疸、腹水等體征明顯好轉；③肝功能指標明顯趨向正常水平[總膽紅素(TBil)<5倍正常上限，凝血酶原活動度(PTA)>40%或者INR<1.5)。臨床惡化應符合以下情況之一：①乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀和體征加重；②肝功能指標惡化；③新發(fā)并發(fā)癥和(或)肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重[1-2]。根據(jù)患者治療后3個月的生存狀態(tài)，分為生存組和死亡組。

1.4 觀察指標 入院時(血漿置換前)檢測患者肝腎功能、電解質、凝血功能、甲狀腺激素、血脂等實驗室指標，包括ALT、AST、Alb、TBil、血肌酐(sCr)、INR、血鈉、TSH、T4、FT4、T3、FT3、TG、高密度脂蛋白(HDL)、TC、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白B(apoB)等。根據(jù)公式分別計算出終末期肝病模型(MELD)、聯(lián)合血鈉的MELD(MELD-Na)評分。MELD評分=3.8×ln[TBil(mg/dL，1 mg/dL=17.1 μmol/L)] +11.2 ×ln (INR) +9.6×ln [sCr(mg/dL，1 mg/dL=88.4 mmol/L)]+6.4×病因(淤膽性或酒精性為0，其他為1)，結果按科學計數(shù)法取整數(shù)[4]。MELD-Na評分=MELD評分+1.59(135-血鈉)，血鈉取值范圍為120～135 mmol/L(<120 mmol/L記為120 mmol/L，>135 mmol/L記為135 mmol/L，120～135 mmol/L按實際數(shù)據(jù)計算)[5]。

2 結 果

2.1 一般資料 病因為乙型肝炎病毒感染110例、丙型肝炎病毒感染7例、酒精性12例、自身免疫性9例、隱源性9例。生存組71例，男53例、女18例，年齡為(53.62±14.02)歲；死亡組76例，男55例、女21例，年齡為(58.45±11.85)歲。兩組間年齡、性別構成、AST、sCr、FT4的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)；死亡組Alb、血鈉、TSH、T4、T3、TG、HDL、TC、LDL、apoA、apoB均顯著低于生存組(P<0.01或0.05)；死亡組FT3、TBil、INR、MELD評分、MELD-Na評分均顯著高于生存組(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 147例肝衰竭患者中生存組和死亡組相關血清標志物和臨床評分的比較

2.2 各血清標志物和臨床評分預測慢加急性肝衰竭患者短期預后的效能分析 TSH、T4、T3、TG、HDL、apoA、MELD評分、TSH+T3、TG+apoA、TSH+T3+TG+apoA的AUC均>0.7～0.9。MELD-Na評分、TSH+T3+MELD-Na，TG+apoA+MELD-Na，TSH+T3+TG+apoA+MELD-Na的AUC均>0.9，預測效果更佳。見表2。

表2 甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na等ROC曲線結果

2.3 各血清標志物和臨床評分多因素logistic回歸分析 當TSH、T3、TG、apoA值越小，MELD、MELD-Na評分越高，慢加急性肝衰竭患者短期死亡風險越高(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分多因素logistic回歸分析

3 討 論

目前，慢加急性肝衰竭的治療措施主要包括內科綜合治療、人工肝血漿置換支持治療和肝移植，但該病進展迅速，并發(fā)癥復雜多樣，總體預后不佳，病死率高，故早期準確地判斷和評估肝衰竭的病情和預后對臨床治療方案的選擇至關重要[6-7]。

甲狀腺激素與肝臟密切相關，肝臟在甲狀腺激素代謝中起以下重要作用。①參與T4的脫碘反應。約80%～90%的T3是由T4經脫碘作用生成，肝細胞微粒體存在兩種脫碘酶，即外環(huán)5’-脫碘酶和內環(huán)5’-脫碘酶，前者作用于T4使其轉化為有生物活性的T3，后者作用于T4使其轉化為無生物學活性的γT3[8-9]；肝功能受損時可出現(xiàn)低T3和高γT3情況。丁蕊等[10]研究發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征為慢加急性肝衰竭患者短期病死的重要預測因素。本研究結果顯示，肝衰竭死亡組血清T3顯著低于生存組，ROC曲線分析提示T3的AUC為0.772，其臨界值為1.082 nmol/L，相應靈敏度為0.875，特異度為0.587，具有較好的預測價值；多因素回歸分析提示,其為肝衰竭患者短期預后的預測因子，T3值低，提示預后不佳。②合成甲狀腺激素合成蛋白。肝臟為T4、T3、γT3提供3種蛋白載體, 即甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺素結合前白蛋白(TBPA)和Alb，肝功能受損時可出現(xiàn)FT3、FT4水平升高。金宏慧等[11]研究結果表明，肝衰竭MELD評分與FT3、FT4呈正相關。本研究結果顯示，肝衰竭死亡組FT3水平高于生存組，但AUC<0.7，臨床應用價值不高。③結合與水解T3、T4，形成甲狀腺激素的腸肝循環(huán)，構成血漿甲狀腺激素可變總量的一部分。肝衰竭時下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能調節(jié)障礙[12]，TSH水平是監(jiān)測下丘腦-垂體-甲狀腺功能的一項敏感指標，有研究[13-14]認為，TSH為肝衰竭預后的保護因素。本研究結果顯示，肝衰竭死亡組TSH水平顯著低于生存組，ROC曲線分析提示TSH的AUC為0.754，臨界值為0.520 mU/L，靈敏度為0.821，特異度為0.609;多因素回歸分析提示,TSH是肝衰竭患者短期預后的預測因子，TSH水平低，提示預后不佳;TSH聯(lián)合T3預測價值更高，ROC曲線的AUC為0.798。

肝臟是人體脂類合成和代謝的主要場所，血漿中TG來源主要有兩種，外源性TG來源于食物攝??；內源性TG的主要合成部位在肝臟。肝臟亦是氧化TG的重要器官。肝衰竭時食欲減退，肝臟合成TG減少，TG氧化受抑制，有研究[15]發(fā)現(xiàn)，重癥肝炎時TG水平較正常對照組下降了43%。體內70%～80%的膽固醇由肝臟合成，同時肝臟也是膽固醇轉化和代謝的場所。蔣彬等[16]研究結果表明，膽固醇水平與肝衰竭患者的預后密切相關，膽固醇水平越低，患者預后越差。約90%的HDL由肝臟合成，HDL含有能夠激活卵磷脂膽固醇?；D移酶(LCAT)的apoA1；apoA1是apoA中含量最多的一種，主要功能是促進膽固醇酯化和HDL的成熟，參與膽固醇的逆向轉運[17]。多因素回歸分析提示，apoA、TG均為肝衰竭短期預后的預測因子，apoA、TG水平低，提示預后不佳。TG聯(lián)合apoA的AUC為0.824，臨床預測價值均較高。

MELD評分是根據(jù)患者TBil、sCr、INR和肝病病因計算出的評分，能很好地反映患者肝病嚴重程度，可對終末期肝病短期、中期病死率進行有效的預測[18-19]。MELD-Na評分是在MELD評分基礎上結合血鈉得出的評分系統(tǒng)。李磊等[20]研究結果表明，MELD-Na評分可用于判斷肝衰竭患者短期預后，其分值越高，提示預后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭死亡組MELD-Na評分顯著高于生存組，MELD-Na評分的AUC為0.904，臨界值為27.780分，靈敏度為0.836，特異度為0.847;多因素回歸分析提示其為影響肝衰竭患者短期預后的影響因素。多種甲狀腺激素、血脂分析、MELD-Na評分聯(lián)合應用預測價值更高。

綜上所述，甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分與慢加急性肝衰竭短期預后密切相關，TSH、T3、TG、apoA水平越低，MELD-Na評分越高，提示慢加急性肝衰竭預后不佳。上述幾種甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分可作為監(jiān)測肝臟損害程度和評價預后的有效指標。