張億林，吳佳妮

(蘇州明基醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215000)

0 引言

卵巢癌是一種常見的惡性腫瘤，也是女性生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌與子宮體癌，但卵巢上皮癌死亡率卻居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[1]。由于卵巢惡性腫瘤生長部位主要在人體盆腔深部，較為隱蔽，且發(fā)病早期臨床癥狀與體征不具有明顯性與典型性，缺乏有效的早期診斷方法，因此，約70%的患者在確診時已屬于晚期，5 年生存率僅為40%。目前，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、鉑類聯(lián)合紫杉醇的系統(tǒng)化療是目前卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。但臨床實踐顯示，患者化療時容易出現(xiàn)耐藥性，增加了復(fù)發(fā)率與病灶轉(zhuǎn)移率，采取紫杉醇聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療則能取得更好的協(xié)同治療效果[3]。傳統(tǒng)化療途徑以靜脈滴注為主，近年來，腹腔灌注化療法應(yīng)用越來越廣，且顯示出了越來越好的化療效果。本研究基于此，探討該方法的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014 年3 月至2016 年3 月收治的70 例晚期卵巢癌患者作為研究對象，分為兩組，分別為觀察組與對照組，兩組患者在一般資料方面無明顯差異，見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均在化療前給予了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并經(jīng)病理學(xué)證實為卵巢上皮癌[4]，根據(jù)卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián) 盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均為Ⅲ～Ⅳ期；均為首次接受化療治療；殘余病灶最大直徑＜1cm；預(yù)計生存期≥3 個月；KPS 評分≥60 分；入組前4 周內(nèi)未接受過放療治療、化療、手術(shù)治療或服用過抗腫瘤藥物；心、肝、腎功能正常，血象正常，骨髓造血功能無顯著損害，白細(xì)胞計數(shù)≥3.0×109/L，嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；均對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前4 周內(nèi)接受過放療、化療、手術(shù)治療或服用過抗腫瘤藥物；心、肝、腎等重要臟器系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙患者；血象異常患者；有化療禁忌證者，或?qū)Ρ敬位熕褂盟幬镉袊?yán)重不良反應(yīng)或不耐受者。

1.3 方法

入組后先采用卵巢腫瘤減滅術(shù)進(jìn)行治療，術(shù)中病理明確為卵巢上皮癌，術(shù)畢預(yù)先體內(nèi)植入化療泵，盡量術(shù)后達(dá)R0-R1期,取材明確病理，排除消化道來源的黏液性癌，然后再開始進(jìn)入化療步驟。兩組患者均給藥常規(guī)水化利尿治療，使用紫杉醇前分別三次給予5mg 地塞米松，給藥前30min 給予肌注25mg 苯海拉明及300mg 西米替丁靜脈滴注。

對照組采用靜脈滴注化療：第1d：靜脈滴注紫杉醇（國藥準(zhǔn)字H20030357，南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，規(guī)格：30mg）135-175mg/m2(選取中間數(shù)值，即30mg 的整數(shù)倍)，持續(xù)滴注3h；第2d，滴注順鉑（國藥準(zhǔn)字H20040813，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：6mL:30mg）75-85 mg/m2；第3d：靜脈滴注順鉑75-100 mg/m2；

觀察組采用靜脈滴注+腹腔灌注化療。第1d：靜脈滴注紫杉醇135-175mg/m2( 選取中間數(shù)值，即30mg 的整數(shù)倍)；第2d，腹腔灌注順鉑75-100 mg/m2，自手術(shù)后腹腔留置的化療管給藥進(jìn)行治療。先靜脈滴注500mL 生理鹽水，經(jīng)確診液體能夠進(jìn)入腹腔后，再給予500mL 生理鹽水+順鉑腹腔灌注，之后再滴入500mL 生理鹽水，確保腹腔內(nèi)液體注入總量≥1500mL，加入500mL 生理鹽水后經(jīng)腹腔給藥；若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時，第2d 改用卡鉑靜脈滴注，劑量按卡鉑公式計算。若溫度較為寒冷時，將生理鹽水加熱至37℃時使用，給藥后囑患者注意翻身活動，便于藥物均勻分布。若患者有腹腔積液時，灌注前需盡量排空積液。

兩組患者均間隔3 周后重復(fù)化療一次，共化療6-8 個周期。

所有患者均隨訪3 年，化療結(jié)束后，每3 個月復(fù)查隨訪1次，檢查患者體格、腹腔B 超、腫瘤標(biāo)志物CA125（血清糖類癌抗原125）及盆腔CT，根據(jù)臨床指征決定是否進(jìn)行進(jìn)一步檢查，評估腫瘤控制情況。

1.4 觀察指標(biāo)/療效判定

觀察兩組患者的近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。

實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）[5]進(jìn)行評估，完全緩解（CR）：靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%，或至少有一個或多個病灶長徑增加了5mm，或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑之和縮小未達(dá)到PR 或增加未達(dá)到PD。

CA125 水平控制效果判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：CR：CA125＜35U/mL，且維持時間≥4 周；PR：CA125 水平較治療前降低≥50%，且維持時間≥4 周；SD：CA125 水平較治療前增加或降低幅度＜25%，且維持時間≥4 周；PD：CA125 水平較治療前增加≥25%，且維持時間≥4 周。有效率=（CR+PR）/ 總例數(shù)×100%；控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

腹水控制情況判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：CR：腹水完全消失，且維持時間≥4 周；PR：腹水較治療前降低≥50%，且維持時間≥4 周；NC（無效）：未達(dá)到CR 與PR，或雖有效，但治療4 周后有反復(fù)，仍然需要再次放腹水治療；PD：腹水較治療前有增加，且維持時間≥4 周。有效控制率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

腹水控制標(biāo)準(zhǔn)：有效：腹水吸收或減少≥50%，且持續(xù)4周以上；無效：腹水增多＜25%或減少＜50%，且持續(xù)4 周以上。

CA125 控制標(biāo)準(zhǔn)：有效：CA125 水平恢復(fù)正常，或降低幅度≥50%，且持續(xù)4 周以上；無效：CA125 水平繼續(xù)上升，或降低幅度＜50%，且持續(xù)4 周以上。

遠(yuǎn)期療效采用無進(jìn)展生存期、中位生存期、總生存期及1、2、3 年的生存率進(jìn)行分析。生存分析起始時間為治療開始時，結(jié)束時間為隨訪結(jié)束或患者死亡時。本次隨訪結(jié)束時間為2019 年08 月31 日，隨訪時間為24-36 個月，中位隨訪時間為31 個月。隨訪方式為電話隨訪、來院復(fù)查相結(jié)合。

總生存期（Overall Survival，OS）：自隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時間。

中位生存期（Median Survival Time，MST）：即半數(shù)生存期，即有且僅有50%的個體可以活過這個時間。

無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：治療開始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間。

1 年、2 年、3 年生存率（survival rate）：經(jīng)過治療后，生存1 年、2 年、3 年以上的比例。

不良反應(yīng)采用美國國立腫瘤研究所抗腫瘤藥物毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0 版進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

兩組患者的所有數(shù)據(jù)資料均納入SPSS 22.0 軟件中進(jìn)行處理分析，正態(tài)分布的計量資料采用表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)+構(gòu)成比組成，行χ2檢驗，P＜0.05 表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在平均年齡、FIGO 分期、病理類型、病灶轉(zhuǎn)移、CA125 水平增高及合并腹水等方面均無明顯差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較

采用RECIST 1.1 評估兩組患者的近期療效，觀察組CR、PR、SD、PD 分別為9 例、18 例、6 例、2 例，對照組為5 例、16 例、9 例、5 例，觀察組完全緩解率、有效率、控制率均顯著高于對照組（P＜0.05），疾病進(jìn)展率顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者CA125 水平控制情況比較

CA125 水平控制情況比較結(jié)果顯示，觀察組CR、PR、SD、PD 分別為11 例、17 例、6 例、1 例，對照組為7 例、15 例、9 例、4例，觀察組有效率、控制率均顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者CA125 水平控制情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者腹水控制情況比較

采用腹水控制情況評估兩組患者的近期療效，觀察組CR、PR、SD、PD 分 別 為13 例、11 例、9 例、2 例，對 照 組 為7 例、11 例、13 例、4 例，觀察組有效控制率顯著高于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者腹水控制情況比較[n（%）]

2.5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

觀察組PFS 為21-36 個月，平均（27.07±3.48）個月，對照組PFS 為14-25 個 月，平均（18.21±4.05），差異顯著（t=9.816，P＜0.001）；觀察組1 年、2 年、3 年生存率分別為，91.43%、77.14%、68.57%，對照組分別為80.00%、60.00%、51.43%，差異顯著（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較[n（%）]

2.6 兩組患者化療過程中的不良反應(yīng)比較

觀察組惡心嘔吐、腹痛腹脹腹瀉、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）/血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）異常、腎功能損害、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、血小板減少、貧血、神經(jīng)毒性、其他不良反應(yīng)的發(fā)生率均無顯著差異（P＞0.05）；觀察組肝功能損傷發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者化療過程中的不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是威脅女性生命健康的一種常見的惡性腫瘤，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇化療是卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于卵巢癌病灶往往位于盆腔深部，靜脈滴注時，藥物往往難以達(dá)到病灶，腹腔灌注使藥物與病灶接觸面積增加，局部腫瘤組織藥物濃度提高，增強(qiáng)了化療效果，提高了患者的遠(yuǎn)期療效、生存率與生存質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療晚期卵巢癌患者，較術(shù)后靜脈滴注化療，對于病灶的清除效果更好，CA125 及腹水控制有效率更高，患者無進(jìn)展生存期及1 年、2 年、3 年生存率均顯著提高，且不良反應(yīng)無明顯提高，證明該方案對于晚期卵巢癌的治療具有較高的有效性與安全性。因此，本研究中所使用化療方案為：第1d：靜脈滴注紫杉醇135-175mg/m2；第2d，腹腔灌注順鉑75-100 mg/m2，加入500mL 生理鹽水后經(jīng)腹腔給藥；若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時，第2d 改用卡鉑靜脈滴注，劑量按卡鉑公式計算。兩組患者均間隔3 周后重復(fù)化療一次，共化療6-8 個周期。研究結(jié)果提示，該化療方案可能具有一定的優(yōu)越性，值得臨床推廣應(yīng)用。