劉春樣，高麗麗，王耀輝，王劍蓉，章宜芬

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 病理科，江蘇 南京 210029 )

0 引言

顆粒細(xì)胞瘤（granular cell tumors，GCTs）臨床少見(jiàn)，最常見(jiàn)的發(fā)病部位是舌部及皮膚，發(fā)生于消化道者極其罕見(jiàn)，食道是胃腸道GCTs 的最常見(jiàn)部位[1-3]。其臨床過(guò)程大多為良性，惡性者僅占1%-3%。本文回顧性分析我科2010 年以來(lái)遇到的消化道GCTs 3 例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析本科室2010 年至2019 年外檢歸檔資料，根據(jù)組織學(xué)切片及免疫組織化學(xué)標(biāo)記確診為消化道的GCT 病例3 例（表1），2 例為女性，1 例為男性；發(fā)病部位分別為胃體、食道下段及肛管周；年齡范圍47-60 歲；均表現(xiàn)為與腫塊部位相關(guān)的癥狀包括嘔吐、吞咽困難伴呃逆及肛門異物感伴疼痛。2 例同時(shí)伴有其他疾病包括胃平滑肌瘤及肛瘺。

1.2 方法

所有標(biāo)本經(jīng)10% 中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE 染色。免疫組化采用En Vision 兩步法，一抗S100、Lysozyme（Lyso）、Inhibin、calretinin（CR）、DOG1、CD117、TFE3 購(gòu)自福州邁新公司，CD34、SMA、CD68、ki-67 及購(gòu)自Dako 公司，所有病例均行淀粉酶消化的PAS（PAS-D）染色。

表1 3 例GCTs 的臨床特征

2 結(jié)果

2.1 病理特征

觀察組病例腫瘤最大徑14mm-35mm，切面呈灰白灰黃色、實(shí)性、質(zhì)稍硬韌，邊界清楚（食道及胃體）或不清（肛管周）的粘膜下結(jié)節(jié)，無(wú)明顯包膜。發(fā)生于食道的GCT 大體表現(xiàn)為沿食道走行的長(zhǎng)條索狀結(jié)構(gòu)（圖1）。腫瘤中心分別位于粘膜下層到淺肌層（胃體）、粘膜固有層到粘膜下層（食道下段）、皮下纖維及肌肉組織（肛管周），不累及被覆上皮。顯微鏡下腫瘤細(xì)胞較大，排列松散或致密，巢狀或片狀，胖梭形、卵圓形或多邊形，胞漿豐富、顆粒狀，顯著嗜酸性或嗜雙色性，細(xì)胞核居中，小、圓形或卵圓形，形態(tài)溫和、深染，偶見(jiàn)核仁，核分裂罕見(jiàn)（圖2）。胃體部GCT 灶性腫瘤細(xì)胞呈梭形。食道GCT 內(nèi)見(jiàn)顯著的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可達(dá)33 個(gè)/HPF（圖2）。腫瘤組織內(nèi)有顯著的膠原纖維增生。

2.2 免疫組化表達(dá)

3 例GCTs 均表達(dá)S100 及CD68（圖2 及表2），呈彌漫的顆粒狀表達(dá)，也可表達(dá)Lyso、inhibin、CR，Ki-67 指數(shù)極低（約1%），PAS-D 陽(yáng)性，不表達(dá)SMA、TFE3、CD117、CD34，僅一例灶性弱表達(dá)DOG1，腫瘤間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD34。

表2 3 例GCT 的免疫組織化學(xué)和組織化學(xué)染色

圖1 食道GCT 大體表現(xiàn)為條索狀的灰白色結(jié)節(jié)

圖2 消化道GCT 的組織學(xué)及免疫組化表達(dá)

2.3 隨訪結(jié)果

隨訪41-65 個(gè)月，位于肛管周的病人因手術(shù)切緣陽(yáng)性追加手術(shù)，其余兩例未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

GCTs 是一類起源于神經(jīng)外胚層、具有施萬(wàn)細(xì)胞分化的腫瘤，通常見(jiàn)于中老年人，女性比男性更多見(jiàn)[1]。本瘤大部分見(jiàn)于真皮或皮下，少數(shù)發(fā)生于粘膜下層、平滑肌或橫紋肌，極少數(shù)發(fā)生于內(nèi)臟器官，絕大部分為單發(fā)病變[2]。發(fā)生于消化道的GCTs 占所有GCTs 約8%，其中大部分位于食道遠(yuǎn)端[3]。內(nèi)鏡下常診斷為平滑肌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤，為此，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)及總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，將消化道GCT 的臨床特征、診斷及鑒別診斷、臨床處理及預(yù)后加以分析，幫助臨床及病理醫(yī)生更好的識(shí)別消化道GCT。

3.1 消化道GCTs 的臨床特征

消化道GCT 最常見(jiàn)于食道遠(yuǎn)端，其次是結(jié)直腸，罕見(jiàn)于胃、小腸、膽道等部位。大部分GCTs 無(wú)明顯臨床癥狀，于消化內(nèi)鏡篩查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。部分病人表現(xiàn)為與發(fā)病部位相關(guān)的非特異性癥狀包括吞咽困難、呃逆、嘔吐、腹部不適、出血、梗阻等[3-7]。內(nèi)窺鏡下GCTs 表現(xiàn)為位于粘膜下層的灰黃色孤立結(jié)節(jié)或無(wú)蒂息肉，質(zhì)地偏硬，腫瘤大小通常小于2cm，與平滑肌瘤及胃腸道間質(zhì)瘤難以區(qū)分。本組3 例GCTs 均有明顯的臨床癥狀，1 例食道GCT 表現(xiàn)為吞咽不利伴呃逆間作、1 例胃GCT 主訴間斷嘔吐、1 例肛管周GCT 有肛門異物感及疼痛，前兩者經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜下隆起性病變，術(shù)前臨床診斷分別考慮間質(zhì)瘤及平滑肌瘤。

3.2 消化道GCTs 的病理診斷及鑒別診斷

大體標(biāo)本GCTs 表現(xiàn)為界清或不清的灰白灰黃色結(jié)節(jié)，質(zhì)地偏硬韌，無(wú)包膜。顯微鏡下腫瘤細(xì)胞具有特征：表現(xiàn)為片狀、巢狀的多邊形及卵圓形大細(xì)胞，胞漿豐富，內(nèi)含嗜酸性或嗜雙色性顆粒，細(xì)胞核小、圓形或卵圓形，居中，形態(tài)溫和、深染，偶見(jiàn)核仁，核分裂罕見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞在粘膜下層或固有肌層穿插、“浸潤(rùn)性”生長(zhǎng)，使得內(nèi)鏡下切除時(shí)有時(shí)難以判斷切緣情況。腫瘤常伴有顯著的膠原纖維組織增生。絕大部分GCTs 表達(dá)nestin、CD56、S100、CD68、NSE、vimentin、SOX-10，PAS-D彌漫陽(yáng)性，部分腫瘤表達(dá)inhibin、PGM1、CR、TFE3,通常不表 達(dá)CK、EMA、NF、SMA、CD117、DOG1、desmin、CD34、HMB45[4-13]。

在診斷GCTs 時(shí)，應(yīng)注意以下特征：腫瘤中出現(xiàn)梭形細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞壞死；細(xì)胞核增大、泡狀并有明顯核仁；核漿比＞2:1；核分裂像＞5 個(gè)/50HPF；腫瘤細(xì)胞有顯著多形性。如具有以上3 條或以上特征診斷為惡性GCTs；如符合1 條或2 條診斷為不典型GCTs。需要注意的是，有些GCTs 具有良性的組織學(xué)特征但表現(xiàn)為惡性生物學(xué)行為，因此有些學(xué)者建議對(duì)GCTs長(zhǎng)期隨訪[13-14]。

GCTs 組織學(xué)上與消化道常見(jiàn)的間葉源性腫瘤如胃腸道間質(zhì)瘤、平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌腫瘤等不難鑒別。但值得注意的是一些腺泡狀軟組織肉瘤與GCTs 在組織學(xué)上難以區(qū)分，且兩者都可表達(dá)TFE3，此時(shí)需要一套有效的免疫組化鑒別指標(biāo)，Chamberlain BK 等人推薦使用PAS-D、S100、inhibin、SOX10、nestin、calretinin，腺泡狀軟組織肉瘤不表達(dá)或局灶性表達(dá)PAS-D、S100、inhibin、SOX10、nestin[12]。本組中3 例GCTs 均不表達(dá)TFE3。

本觀察組的3 例腫瘤組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)均符合GCTs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但胃體部腫瘤累及粘膜下層和淺肌層，其部分腫瘤細(xì)胞梭形，生物學(xué)行為還有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

3.3 消化道GCTs 的臨床處理及預(yù)后

97%以上的GCTs 為良性，切除干凈后不復(fù)發(fā)、不轉(zhuǎn)移[14]。對(duì)于直徑小于2cm、境界清楚的GCTs，內(nèi)窺鏡下粘膜切除術(shù)（EMR）及內(nèi)窺鏡下粘膜剝除術(shù)（ESD）是比較好的選擇，該術(shù)式創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)、并發(fā)癥少[15-16]。但由于部分GCTs 境界不清、會(huì)出現(xiàn)切緣陽(yáng)性的隱患而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。本觀察組3 例GCTs，食道下段者長(zhǎng)徑達(dá)到35mm，但其為細(xì)長(zhǎng)梭形、沿食道走行生長(zhǎng)，ESD 術(shù)后病理學(xué)評(píng)估手術(shù)切緣為陰性；而位于胃體者腫瘤深達(dá)淺肌層、但其周圍有明顯的膠原纖維增生，ESD 術(shù)切除時(shí)易于剝離。此兩例未出現(xiàn)明顯的手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪暫未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的征象。此兩例的臨床處理拓寬了我們對(duì)GCTs ESD 術(shù)的應(yīng)用范疇。

最近Riffle ME 等人報(bào)道25% 的成人及100% 的兒童食道GCTs 患者伴有嗜酸性粒細(xì)胞性食道炎（eosinophilic esophagitis，EoE），67%的患者有腫瘤內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示食道GCTs 可能是EoE 的并發(fā)癥[17]。本組中的食道GCT也觀察到了腫瘤內(nèi)顯著的嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，提示GCTs的發(fā)生與免疫異常存在相關(guān)性。肛管周GCT 患者伴有肛瘺，似乎也佐證了文獻(xiàn)中關(guān)于GCTs 與炎癥反應(yīng)的密切關(guān)系[18]。

眾所周知，消化道的Cajal 細(xì)胞具有多向分化潛能，可發(fā)生胃腸道間質(zhì)瘤、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤等腫瘤。本組食道GCT伴發(fā)胃體平滑肌瘤、食道及胃體GCT 的間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD34，提示消化道GCT 的發(fā)生可能與Cajal 細(xì)胞受炎癥刺激異常分化有關(guān)。

總之，消化道GCTs 是一類預(yù)后良好的腫瘤，絕大部分切除干凈即可治愈，其組織學(xué)及免疫組化表達(dá)極具特點(diǎn)，不難診斷。但病理醫(yī)生在評(píng)估標(biāo)本時(shí)尚需注意是否有嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是兒童及位于食道的病例，以提示臨床醫(yī)生給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>