林敏青，徐愛平，王夜明,*

（1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430065）

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼?。═hyroid-associated Ophthalmopathy，TAO），是由多種自身免疫性甲狀腺炎引起的眼部損害。眼部病變表現(xiàn)是由結(jié)締組織活化導(dǎo)致眼外肌和眶周軟組織增大引起，典型臨床表現(xiàn)有眼瞼退縮、眼球突出、眼球活動度受限、復(fù)視、視神經(jīng)功能障礙、視力下降等。可發(fā)生于任何年齡階段，在女性中的發(fā)病率約為16/10 萬，男性中約為3/10 萬[1-2]。本病可發(fā)生在不同甲狀腺功能狀態(tài)的患者中，包括甲亢、亞臨床甲亢、甲減、亞臨床甲減，以及甲狀腺功能正常者。目前TAO在治療上仍比較棘手，西醫(yī)目前以治療上以激素、免疫抑制劑為主，但療效欠佳。近年來有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療TAO 的報道也越來越多，且具有一定的優(yōu)勢。因此，本研究對相關(guān)隨機對照試驗進行Meta 分析，為中西醫(yī)結(jié)合治療本病提供進一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象：符合甲狀腺相關(guān)眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；無明顯并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾病；年齡及性別不限。

（2）文獻類型：隨機對照臨床試驗(RCT)。不限定是否使用盲法。語種為中文。

（3）干預(yù)措施：對照組采取常規(guī)西醫(yī)治療，試驗組采取常規(guī)治療加中藥方劑治療。

（4）結(jié)局指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為臨床療效，次要觀察指標(biāo)為CAS 評分、突眼度、視力及NOSPECS 分級等。

（5）剔除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機對照試驗，不符合診斷者，研究基線不一致，干預(yù)措施為中藥注射液、中藥提取物等，重復(fù)發(fā)表,或資料信息不全者或個案報道、文獻綜述、薈萃分析、經(jīng)驗總結(jié)等類文獻。

1.2 文獻檢索

通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、CBM(中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫)等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫獲得文獻。嚴(yán)格按照Meta 分析的PICOS(P: 患者(patient);I: 干預(yù)措(intervention);C: 對照措施(comparison);O: 結(jié)局(outcome);S: 研究設(shè)計方案(study design)原則進行檢索，以“甲狀腺相關(guān)眼病”“甲亢突眼”“內(nèi)分泌突眼”“浸潤性突眼”“Graves 眼病”“中西醫(yī)結(jié)合”“隨機”等為檢索詞，時間為建庫至今。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

由兩位研究員參考納入及排除標(biāo)準(zhǔn), 獨立對檢索文獻進行篩選和質(zhì)量評價, 然后交叉核對, 如意見不一致, 交由第三人裁定。質(zhì)量評價采用采用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具評估偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進行Meta分析。分類變量資料采用比數(shù)比 (Odds Ratio, OR) 和95%可信區(qū)間 (CI) 作為療效分析統(tǒng)計量, 連續(xù)變量資料采用均數(shù)差(MD 或SMD) 和95%可信區(qū)間 (CI) 作為療效分析統(tǒng)計量。采用卡方檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗, 若P＞0.1,I2＜50%,可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性, 可選用固定效應(yīng)模型, 反之則選用隨機效應(yīng)模型, 若異質(zhì)性明顯且無法判斷異質(zhì)性的來源, 則不進行Meta 分析，采用描述性分析。

2 檢索結(jié)果及文獻質(zhì)量

2.1 文獻篩選結(jié)果

按照上述檢索策略，在中國知網(wǎng)、維普、CBM、萬方等中文數(shù)據(jù)庫中共檢索到84 篇文獻，根據(jù)納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出8 篇[3-10]文獻，共計536 例患者，其中試驗組277 例，對照組259 例。文獻篩選步驟見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量

文獻質(zhì)量評價采用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具,制作偏倚風(fēng)險圖和偏倚風(fēng)險總結(jié)圖，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)

3 Meta 分析結(jié)果

3.1 臨床療效評價

共有8 篇[3-10]文獻進行了臨床療效評價，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.79，I2=0%），因此使用固定效應(yīng)模型分析，Meta 分析得出:OR=3.69，95%CI(2.42，5.63)，P＜0.00001，提示中西醫(yī)結(jié)合組臨床療效優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖4。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病臨床療效meta 分析森林圖

3.2 突眼度

共有7 篇[3-9]文獻對患者突眼度進行了比較，其中1 篇文獻突眼度比較方式與其余文獻不同，故予以剔除，其余6篇[3-7,9]文獻納入meta 分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=75%），因此使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta 分析得出:MD=-1.47，95%CI(-2.08，-0.87)，P＜0.00001，提示中西醫(yī)結(jié)合組對突眼度的療效優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖5。

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病突眼度meta 分析森林圖

3.3 CAS 評分

共有5 篇[3,7,8,9,10]文獻對患者CAS 評分進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=89%），因此使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta 分析得出:SMD=-1.27，95%CI(-1.98，-0.55)，P=0.0005，提示中西醫(yī)結(jié)合組對降低CAS 評分優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖6。

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病CAS 評分meta 分析森林圖

3.4 視力

3.5 NOSPECS 分級

共有2 篇[4,5]文獻對患者視力進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間不存在異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），因此使用固定效應(yīng)模型分析，Meta 分析得出:MD=0.11，95%CI(0.05，0.17)，P=0.0006，提示中西醫(yī)結(jié)合組對視力的恢復(fù)優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖7。

共有2 篇[8,9]文獻對患者NOSPECS 分級進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.11，I2=61%），因此使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta 分析得出:MD=-0.56，95%CI(-1.04，-0.08)，P=0.02，提示中西醫(yī)結(jié)合組對降低NOSPECS 分級優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見圖8。

圖7 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病視力恢復(fù) meta 分析森林圖

圖8 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病NOSPECS 分級 meta 分析森林圖

3.6 發(fā)表偏移性評價

采用發(fā)表偏移漏斗圖,研究其發(fā)表偏移情況，圖9 是對于臨床療效文獻的發(fā)表偏移漏斗圖，文獻分布對稱較好,其偏移性較小。

圖9 中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病對于臨床療效的文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

3.7 不良反應(yīng)

共有3 篇[7,9,10]文獻提及不良反應(yīng)，其中中西醫(yī)結(jié)合組5例，對照組9 例，總的來說，中西醫(yī)結(jié)合組的不良反應(yīng)少于對照組。

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對TAO 的發(fā)病機制的不明確，目前主要認(rèn)為以自身免疫相關(guān)，國內(nèi)外學(xué)者目前主流看法是甲狀腺和眼窩表面抗原免疫交叉反應(yīng)可能是甲狀腺眼病的發(fā)病機制，其中眼窩成纖維細胞上的TSHR 和IGF1R 起著關(guān)鍵作用，治療上以激素、免疫抑制劑為主，但療效欠佳[11]。

在中醫(yī)學(xué)中，雖然沒有對TAO 有明確的記載的論述，但我們根據(jù)TAO 的癥狀將該病歸屬于中醫(yī)學(xué)“目珠突出”、“鶻眼凝睛”等范疇[12]。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在目，病本在肝，發(fā)病主要與情志因素有關(guān)。病理因素為“痰”、“火”、“瘀”、“毒”，病理特點是本虛標(biāo)實，虛實夾雜。治療以清肝瀉火、祛痰化瘀等為主。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療TAO 的報道越來越多，存在一定的療效優(yōu)勢且能夠減少西醫(yī)治療的不良反應(yīng)。本研究通過meta 分析得出：中西醫(yī)結(jié)合治療TAO 對比西醫(yī)治療能夠明顯提高患者的療效，降低突眼度、CAS 評分以及NOSPECS 分級，改善視力，兩組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且在不良反應(yīng)發(fā)生情況中，中西醫(yī)結(jié)合組低于西醫(yī)組。但本研究存在一定的局限性：納入文獻質(zhì)量總體不高，樣本量較少；都沒有明確盲法，也未提及隨機方法隱藏性；部分文獻存在療程不一致；部分文獻結(jié)果指標(biāo)過于單一，結(jié)局指標(biāo)可能存在測量偏倚、指標(biāo)評價存在不一致性。這些都影響本文的可靠性，需要后期進一步完善。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺相關(guān)眼病臨床療效肯定，優(yōu)于西醫(yī)組。并且在降低突眼度、CAS 評分以及NOSPECS 分級，改善視力中也優(yōu)于西醫(yī)組。但由于納入文獻存在質(zhì)量不高以及樣本例數(shù)較低，因此需要更多大樣本以及多中心隨機對照雙盲試驗的高質(zhì)量研究來加以驗證。