孫宇翔，郭瑞芳，陶用丹，常路路

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000）

0 引言

隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，目前人口老齡化已成為我們所面臨的一個嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。認(rèn)知功能障礙和癡呆是常見的與年齡相關(guān)的疾病之一。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，老年人有著5.14%～7.3%癡呆患病率，而輕度認(rèn)知障礙患病率高達(dá) 20.8%[1]。

目前，盡管在治療上取得了進(jìn)展，但在認(rèn)知障礙和癡呆癥的治療上卻收效甚微。因此，預(yù)防是極其重要的。近年來的研究表明，預(yù)防癡呆的危險因素有望使危險率降低35%。因此，識別認(rèn)知障礙和癡呆的潛在危險因素，特別是那些可改變的危險因素，是預(yù)防認(rèn)知功能下降的有效途徑[2]。研究表明，2 型糖尿病患者中約37%會出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙[3]。糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙是多因素、多環(huán)節(jié)作用的結(jié)果，目前其病理生理機(jī)制尚未完全清楚，胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激、微血管改變、腦白質(zhì)變性可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙或癡呆的潛在機(jī)制，近幾年來，有研究報道，骨質(zhì)疏松癥可能通過骨源信號對腦功能的影響；內(nèi)分泌紊亂所致激素分泌和作用異常也是導(dǎo)致老年認(rèn)知功能障礙的重要因素，尤其是甲狀腺激素與認(rèn)知功能的關(guān)系更為密切。因此本研究旨在通過檢測老年T2DM 患者中骨密度及血清TSH 水平，并對該人群進(jìn)行認(rèn)知功能評估，探討骨密度及血清促TSH 水平與老年 T2DM 患者認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究人群

研究對象2019 年8 月至2020 年11 月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年病及內(nèi)分泌科住院部患者中篩選65 歲以上老年人T2DM 患者165 例。符合入選標(biāo)準(zhǔn)如下: ①無神經(jīng)精神障礙或癡呆病史; ②無嚴(yán)重心臟、肝臟疾病、嚴(yán)重腎功能不全、急性腦梗死、急性腦出血; ③同意參與這項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①急性應(yīng)激狀態(tài)的存在; ②合并 1 型糖尿病、嚴(yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退; ③有酗酒和濫用精神類藥物史；④新發(fā)骨折、佝僂病、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨腫瘤、腫瘤骨轉(zhuǎn)移；⑤不能配合本次研究進(jìn)行或因各種原因中途退出者。

1.2 研究方法

收集患者人體測量學(xué)的一般資料，包括受檢者性別、年齡、文化程度、身高、體重，計算體質(zhì)量指數(shù)( BMI=體重kg /身高m2)。同時檢測血液相關(guān)指標(biāo): 糖 化血紅蛋白(hemoglobin alc，Hb A1c) 、空腹血脂-總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸、纖維蛋白原及促甲狀腺素水平。

1.3 認(rèn)知功能的評定

采用MoCA 評分量表進(jìn)行，所有測試項(xiàng)目由專業(yè)醫(yī)生完成。該量表包括7個項(xiàng)目：視空間與執(zhí)行力、命名、計算力與注意力、語言、抽象、延遲記憶、定向，總分0～30 分，若受試者的受教育時間≤12 年，則在總分上再加1 分進(jìn)行校正，校正的總分越低，提示認(rèn)知功能損害越重，總分＜26 分視為認(rèn)知功能障礙。

1.4 BMD 測定

患者均采用美國HOLOGIC Discovery 雙能X 線 BMD儀測量腰椎和股骨頸BMD，由專業(yè)技術(shù)人員操作，檢查部位腰2～4(L2～4)和股骨頸。OP 按照WHO 推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，T 值≤-2.5 為OP 組，-2.5＜T 值＜-1.0 為骨量減少組，T 值≥-1.0為BMD 正常組。多部位T 值，選擇最低值來評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25. 0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)用±s表示，用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間TSH 水平及一般生化指標(biāo)，用線性相關(guān)分析檢驗(yàn)老年T2DM 患者中認(rèn)知功能評分與各相關(guān)指標(biāo)之間的相關(guān)性，并采用多元線性回歸分析TSH水平、骨密度與MoCA 的相關(guān)性。檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

兩組間性別、BMI、及血清TC、TG、FIB 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) 。與認(rèn)知功能障礙組比較，認(rèn)知功能正常的老年 2 型糖尿病中患者受教育時間、血尿酸水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05) ，而年齡、HbA1C、LDLC、TSH 水平相對偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 老年T2DM 患者認(rèn)知功能障礙組與正常組一般資料比較

表2 不同骨密度分級與MoCA 評分及各分項(xiàng)的關(guān)系

2.2 骨密度與認(rèn)知功能及分項(xiàng)得分比較

將165 名患者按骨密度等級分為：骨質(zhì)疏松組37 人、骨量減低65 人、正常63 人，采用單因素方差分析，可知在老年2 型糖尿病中骨密度異?；颊進(jìn)oCA 評分及分項(xiàng)得分均下降，其 中MoCA 總分及 視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力和計算力下降較為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 MoCA 評分與一般資料相關(guān)性

單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在老年2 型糖尿病人群中，MoCA評分與年齡、HbA1C、TC、LDLC 及TSH 呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與受教育年限、尿酸、骨密度水平呈正相關(guān)(P＜0.05)，與BMI、TG 水平無明顯相關(guān)(P＞0.05)。見表 3。

2.4 老年T2DM 患者中骨密度及TSH 水平與MoCA 評分相關(guān)性分析

單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，骨密度與TSH 水平與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)多元線性回歸分析校正年齡、受教育年限、HbA1C、TC、LDLC、尿酸等影響后，骨密度與TSH 水平與MoCA 評分呈獨(dú)立相關(guān)(P＜0.05)。

表3 MoCA 評分與一般資料相關(guān)性分析

表4 骨密度與TSH 水平與MoCA 評分相關(guān)性分析

3 討論

嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙會導(dǎo)致癡呆，但癡呆的各種治療措施總是那么不盡人意，故早期防治就尤為重要了。我們都知道2 型糖尿病( T2DM) 和阿爾茨海默病( AD) 都是跟年齡息息相關(guān)的疾病，很多流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持[3]，T2DM 患者患更容易出現(xiàn)老年癡呆，所以老年2 型糖尿病患者，應(yīng)該及早警惕和預(yù)防認(rèn)知的相關(guān)問題。我們通過對承德地區(qū)患有2 型糖尿病的老年人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)骨密度與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，且經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)骨密度水平與視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力和計算力呈正相關(guān)(P＜0.05) ，在校正糖尿病患者的年齡、文化程度、糖化血紅蛋白、血脂、尿酸、纖維蛋白原等因素影響后，骨密度水平仍與蒙特利爾評分顯著相關(guān)。

在我們的認(rèn)識中，骨質(zhì)疏松癥OP 是一種全身性代謝性、與年齡相關(guān)的骨疾病，它可以發(fā)生在任何年齡，更常見于絕經(jīng)后婦女和老年男性，其特點(diǎn)是骨量減少，骨密度降低，易發(fā)生骨折。但Laudisio A 等人[4]通過對655 名老年婦女進(jìn)行了長達(dá)3 年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)在老年婦女中，低骨密度可能是一個獨(dú)立的早期認(rèn)知障礙的標(biāo)志。醫(yī)生應(yīng)該評估和監(jiān)測老年婦女骨質(zhì)疏松癥的日常管理的認(rèn)知表現(xiàn)。

骨質(zhì)疏松癥和認(rèn)知功能障礙是常見的衰老疾病，盡管活躍的骨質(zhì)流失與AD 進(jìn)展之間的密切聯(lián)系尚不清楚，但有研究指出骨骼來源的信號可能對腦功能產(chǎn)生影響[5]。近些年來，一個重要發(fā)現(xiàn)是，骨可以作為具有精細(xì)結(jié)構(gòu)內(nèi)分泌器官，其含有多種間充質(zhì)來源的細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨形成的主要骨細(xì)胞類型是成骨細(xì)胞。Ross RD 等人[6]發(fā)現(xiàn)AD 的患者循環(huán)中的骨重塑生物標(biāo)志物升高。骨重塑是由蛋白質(zhì)控制的動態(tài)過程，例如甲狀旁腺激素（PTH），骨蛋白原（OPG），Dickkopf WNT 信號通路抑制劑1（Dkk1）和硬化蛋白，這些蛋白將因子釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，例如I 型C 端端肽膠原蛋白（CTX-1）和骨鈣素。楊倩等人[7]對98 位2 型糖尿病患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)相對較高骨鈣素水平的患者認(rèn)知情況更好一些，在畫鐘試驗(yàn)、記憶力、注意力、計算力、執(zhí)行能力上更占優(yōu)勢。維生素D 一種類固醇原激素，在骨代謝中的作用已被廣泛認(rèn)知，在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制中，維生素D 可以抗氧化應(yīng)激、清除腦內(nèi)β 淀粉樣蛋白從而減少神經(jīng)元損害，并且仍可輔助合成神經(jīng)營養(yǎng)因子生成參與保護(hù)神經(jīng)的作用，研究表明，維生素D 可能是2 型糖尿病患者認(rèn)知障礙的潛在保護(hù)因素，低血清25（OH）D 水平可預(yù)測糖尿病患者認(rèn)知功能低下[8]。維生素D 是維持鈣穩(wěn)態(tài)的主要因素。越來越多的證據(jù)表明，鈣平衡紊亂不僅僅是骨質(zhì)疏松的重要的危險因素，與老年人認(rèn)知功能也有著聯(lián)系。Ca2+作為神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、微血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用確保了大腦始終有充足的血液流動[9]，骨質(zhì)疏松癥中異常的電解質(zhì)可能導(dǎo)致鈣的大量涌入和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而促進(jìn)AD 中老年性斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。

甲狀腺激素與認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)中有促進(jìn)中干細(xì)胞分化、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成以及正常認(rèn)知功能建立和維持的作用，在正常甲狀腺功能與老年人輕度認(rèn)知功能損害的相關(guān)性研究中，馮肖等人[10]發(fā)現(xiàn)，血清TSH 與MMSE 評分呈負(fù)相關(guān)，在甲狀腺功能的3 項(xiàng)指標(biāo)中，影響MCI 的因素是TSH 及FT4，其中TSH 是危險因素。我們研究在老年2 型糖尿病患者中得出了相同點(diǎn)結(jié)論。Nomoto S 等人[11]通過在自動腦灌注單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描分析系統(tǒng)中，利用三維立體定向感興趣區(qū)域模板計算腦血流的方法研究122 名受檢者甲狀腺激素與局部腦血流之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在輕度認(rèn)知障礙組中，促甲狀腺激素與雙側(cè)顳葉，雙側(cè)腓周和雙側(cè)海馬區(qū)的局部腦血流顯著相關(guān)。Choi HJ 等人[12]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能也可能與AD 特異性生物標(biāo)志物腦淀粉樣β 負(fù)荷和葡萄糖代謝有關(guān)，血清fT4 水平和全腦Aβ 沉積之間存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)，血清促甲狀腺激素水平與楔前葉/后扣帶皮層的葡萄糖代謝呈顯著負(fù)相關(guān)，這可能與AD 發(fā)病有關(guān)。

綜上所述，骨密度、TSH 水平可以反映老年患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，對于骨質(zhì)疏松患者積極警惕認(rèn)知功能情況，在認(rèn)知方面應(yīng)該給予更多的關(guān)注和重視，及早預(yù)防癡呆。另外探究骨骼來源因子、甲狀腺激素與神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制或許能夠?yàn)槔夏? 型糖尿病出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者尋求新的治療方法帶來福音。本實(shí)驗(yàn)相對不足之處是樣本病例偏少，且只局限于承德地區(qū)，因此還需加大樣本量，并且盡可能展開進(jìn)行多地區(qū)多中心研究，為老年T2DM 患者如何及早干預(yù)認(rèn)知功能損害的發(fā)生提供更多科學(xué)依據(jù)。