段暢，王皓梵，楊晴晴，田玥，梁爽，封全靈

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州450000）

0 引言

宮腔粘連(intrauterineadhesions，IUA)又稱Asherman 綜合征，是多種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜基底層損受損，引起子宮肌壁或（和）宮頸管互相粘連，宮腔部分或全部封閉的現(xiàn)象，嚴(yán)重危害女性生育功能[1]。目前通過(guò)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)（transcervicalresectionofadhesion，TCRA），可有效分離粘連組織，恢復(fù)宮腔解剖學(xué)形態(tài)，然而，TCRA 術(shù)后妊娠成功率僅22.5%～33.3%[2,3]。既往研究宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的相關(guān)臨床研究多為回顧性研究，未見(jiàn)有相關(guān)meta 分析報(bào)道，因此，本研究旨在收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)meta 分析的方法，評(píng)價(jià)影響宮腔粘連患者術(shù)后妊娠的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢 索 Pubmed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)、 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM) 中建庫(kù)至2020 年7 月發(fā)表的有關(guān)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠影響因素的研究文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“宮腔粘連”“宮內(nèi)粘連”“損傷性閉經(jīng)”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“相關(guān)因素”等，英文檢索詞包括：“Asherman Syndrome”“intrauterine adhesions”“Uterine Synechiae”“influencing factor”“risk factor”“related factor”等。應(yīng)用 Endnote X9 進(jìn)行文獻(xiàn)管理與去重，人工過(guò)濾確定可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

納入標(biāo)準(zhǔn): ①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于宮腔粘連患者術(shù)后妊娠影響因素的病例對(duì)照或分病例組與對(duì)照組并按其暴露因素進(jìn)行多因素比較的回顧性研究或現(xiàn)況研究；②經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)的宮腔粘連癥；③文獻(xiàn)中有影響因素的OR 值及其95%CI；④若為同一作者不同年份發(fā)表的文獻(xiàn)，選其中質(zhì)量較好的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn): ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、meta 分析、病例報(bào)告；②無(wú)法獲取OR 值及 95%CI 的文獻(xiàn)；③研究中資料不完整或不準(zhǔn)確。

1.3 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)。

由 2 名研究人員獨(dú)立提取題目、作者、發(fā)表日期和結(jié)局指標(biāo)等，互相核對(duì)，若2 名研究者意見(jiàn)不一致時(shí)，由第三方定奪。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華 (Newcastle-Ottawa scale，NOS)量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括研究對(duì)象的選擇、組間可比性和結(jié)局等，7～9 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；5～6 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)；0～4 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata15.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05 認(rèn)為有存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用 Q 檢驗(yàn)和 I2對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若 I2＜50%或P＞0.05，認(rèn)為研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析; 否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。利用漏斗圖、敏感性分析明確異質(zhì)性來(lái)源， 排除異質(zhì)性明顯的相關(guān)文獻(xiàn)后再次分析研究結(jié)果。利用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，如果漏斗圖呈不對(duì)稱分布，則采用 Begg 秩相關(guān)法進(jìn)一步檢驗(yàn)本研究的發(fā)表偏倚，若P＜0.05，則認(rèn)為存在有潛在的發(fā)表偏倚，若P＞0.05，則認(rèn)為無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)過(guò)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)4221 篇，將其全部導(dǎo)入EndNote 軟件，根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及文獻(xiàn)質(zhì)量控制要求，最終總共納入11 篇文獻(xiàn)[4-14]進(jìn)入本研究中，均為回顧性分析，總計(jì)1873 例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 meta 分析結(jié)果

2.2.1 粘連程度對(duì)IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了7 項(xiàng)研究[4-8,11,12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=25.4%，P=0.235，未見(jiàn)明顯的異質(zhì)性，meta 分析結(jié)果如圖2 所示，粘連程度是IUA 患者術(shù)后妊娠的危險(xiǎn)因素（OR=2.66，95%CI：2.08-3.40），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.85，P=＜0.05）。

2.2.2 殘留內(nèi)膜面積大對(duì)IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項(xiàng)研究[4,5,8,9]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=27.7%，P=0.246，未見(jiàn)明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，meta 分析結(jié)果如圖3 所示，殘留內(nèi)膜面積大是IUA 患者術(shù)后妊娠的保護(hù)因素（OR=0.25，95%CI：0.19-0.34），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.89，P=＜0.05）。

2.2.3 術(shù)后再粘連對(duì)IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項(xiàng)研究[5,6,7,10]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=73.9%，P=0.009，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了陳芳等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=0.0%，P=0.507）。meta 分析結(jié)果如圖4 所示，TCRA 術(shù)后再粘連是IUA 患者術(shù)后妊娠的危險(xiǎn)因素（OR=3.98，95%CI：1.49-10.67），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.75，P=＜0.05）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的一般資料

圖2 粘連程度對(duì)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖3 殘留內(nèi)膜面積對(duì)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖4 術(shù)后再粘連對(duì)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

2.2.4 術(shù)后月經(jīng)改善對(duì)IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了7 項(xiàng)研究[4,5,7,8,10,12,14]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=58.9%，P=0.024，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了柳鑫等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=8.8%，P=0.360）。meta 分析結(jié)果如圖5 所示，TCRA 術(shù)后月經(jīng)改善是IUA 患者術(shù)后妊娠的保護(hù)因素（OR=0.29，95%CI：0.19-0.45），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.43，P=＜0.05）。

2.2.5 宮腔多次操作對(duì)IUA 患者術(shù)后妊娠的影響

共納入了4 項(xiàng)研究[4,6,8,13]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=66.9%，P=0.029，存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)漏斗圖及敏感性分析結(jié)果剔除了陳芳等的研究后，異質(zhì)性明顯下降（I2=0.0%，P=0.748）。meta 分析結(jié)果如圖6 所示，宮腔多次操作是IUA患者術(shù)后妊娠的危險(xiǎn)因素（OR=3.24，95%CI：1.46-7.19），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.90，P=＜0.05）。

圖5 術(shù)后月經(jīng)對(duì)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

圖6 宮腔多次操作對(duì)宮腔粘連患者術(shù)后妊娠率的影響 A 森林圖 B 漏斗圖

2.3 發(fā)表偏倚分析

采用Begg 秩相關(guān)法評(píng)估發(fā)表偏倚，粘連程度：P=0.133；殘留內(nèi)膜面積：P=0.734；術(shù)后再粘連：P=0.602；術(shù)后月經(jīng)：P=0.060；宮腔多次操作：P=0.296。所納入的指標(biāo)P＞0.05，提示納入的研究中無(wú)明顯發(fā)表偏倚證據(jù)。

3 討論

宮腔粘連在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高，是月經(jīng)量減少、繼發(fā)不孕的主要原因之一[15]。目前宮腔鏡TCRA 是治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，能夠有效分離切除瘢痕組織和提高妊娠率。影響宮腔粘連患者術(shù)后妊娠的因素較多，本研究meta 分析的結(jié)果顯示：宮腔粘連程度重、術(shù)后再粘連、宮腔多次操作是影響其術(shù)后妊娠的危險(xiǎn)因素，而殘留內(nèi)膜面積大、術(shù)后月經(jīng)改善則是其保護(hù)因素。

宮腔粘連程度重，臨床治療效果差，術(shù)后妊娠率低，可能原因是子宮內(nèi)膜受損及組織纖維化嚴(yán)重，內(nèi)膜再生機(jī)制破壞，新生血管生成受到阻礙，致使子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞再生障礙，難以實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)。因此，即使TCRA 分離全部粘連，但受損的內(nèi)膜也無(wú)法完全恢復(fù)正常功能[16]。TCRA 術(shù)后若宮腔再次粘連，不僅不利于患者恢復(fù)，還增加了再次手術(shù)及宮腔操作的可能，進(jìn)一步加重內(nèi)膜損傷，降低術(shù)后的妊娠率，因此，預(yù)防TCRA 術(shù)后粘連復(fù)發(fā)是確保手術(shù)效果的關(guān)鍵，目前臨床上最常用的預(yù)防再粘連方法是子宮腔隔離屏障方法，即在損傷早期修復(fù)的關(guān)鍵時(shí)期減少創(chuàng)面接觸，以減少組織表面之間纖維形成[17]，包括支撐球囊、宮內(nèi)節(jié)育器、透明質(zhì)酸鈉凝膠等。宮腔操作的次數(shù)越多，對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷越大，更容易形成嚴(yán)重的IUA，致使內(nèi)膜修復(fù)能力下降，宮腔僵硬、破壞嚴(yán)重，內(nèi)膜再生困難，并且宮腔形態(tài)失?？赡?chē)?yán)重影響胚胎著床及發(fā)育。殘留內(nèi)膜面積是術(shù)后內(nèi)膜自行修復(fù)的基礎(chǔ)，輕度粘連的患者有較多正常的內(nèi)膜面積，術(shù)后可迅速覆蓋創(chuàng)面，用藥恢復(fù)快，而重度患者可能由于基底層殘存干細(xì)胞較少，內(nèi)膜很難短期內(nèi)達(dá)到完全再生。文獻(xiàn)指出，TCRA 術(shù)后應(yīng)用雌激素類藥物促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)再生是以足夠的殘留內(nèi)膜為前提的，但重度粘連患者內(nèi)膜損傷嚴(yán)重，過(guò)量應(yīng)用雌激素可能會(huì)促進(jìn)IUA 的發(fā)展[18]。月經(jīng)是與女性體內(nèi)激素和子宮內(nèi)膜的周期性變化相關(guān)的正常生理現(xiàn)象，月經(jīng)量則在一定程度上反映了子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，經(jīng)量恢復(fù)至正常水平，提示術(shù)后內(nèi)膜恢復(fù)良好。因此，正常的月經(jīng)是宮腔條件改善的信號(hào)，對(duì)于TCRA術(shù)后的患者來(lái)說(shuō)，月經(jīng)量的改善可作為判斷生殖預(yù)后的指標(biāo)。

綜上所述，隨著醫(yī)療水平和宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，以TCRA 為主的綜合治療體系為宮腔粘連的患者成功妊娠提供了更大的可能，而成功妊娠不僅需要宮腔解剖學(xué)形態(tài)的恢復(fù)，同樣依賴于內(nèi)膜的修復(fù)等眾多因素，本meta 分析研究提示，提高宮腔粘連患者術(shù)后的妊娠率應(yīng)以預(yù)防為主，減少不必要的宮腔操作，避免嚴(yán)重粘連的發(fā)生，術(shù)中保護(hù)殘存內(nèi)膜，術(shù)后利用輔助手段預(yù)防再粘連的形成、促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)等。同樣，可能仍有許多因素影響宮腔粘連患者術(shù)后的妊娠情況，今后仍需要更多的研究進(jìn)行隨訪證實(shí)，以期對(duì)IUA患者妊娠結(jié)局做出更加準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。