時正雨 吳桂輝 黃濤 劉宇紅 高孟秋 陳蕾 李曦 楊銘 何畏 陳艷 魯小莉 高靜韜 李亮

世界衛(wèi)生組織[1]2020年發(fā)布的全球結(jié)核病年報數(shù)據(jù)顯示，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的全球平均治療成功率僅為57%，治療藥物匱乏是造成治愈率低、疫情蔓延的重要原因之一。貝達喹啉(bedaquiline)作為40余年來首個上市的新型抗結(jié)核藥物，在臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性[2-3]。2016年貝達喹啉在我國獲批，其在正式商業(yè)上市之前僅允許在國家衛(wèi)生健康委員會-蓋茨基金會結(jié)核病防治項目(抗結(jié)核新藥引入和保護項目——貝達喹啉的臨床應(yīng)用)框架內(nèi)使用。目前，國內(nèi)對貝達喹啉療效與安全性的臨床研究報道較少，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心作為該項目全國首批6家使用單位之一，2018年3月至2019年8月已有50例患者完成含貝達喹啉方案治療24周的中期臨床觀察。本研究將中期研究數(shù)據(jù)進行分析，為中國結(jié)核病一線工作者提供參考。

資料和方法

一、資料收集

1.研究對象：2018年3月至2019年8月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核科收治的MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)MDR-TB/XDR-TB患者診斷依據(jù)文獻[4]，入組前2個月內(nèi)結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)結(jié)果經(jīng)表型藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少對異煙肼和利福平同時耐藥。(2)年齡≥18歲。(3)患者難以組成有效的治療方案，包括但不僅限于準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(Pre-XDR-TB；指在MDR-TB基礎(chǔ)上至少對一種氟喹諾酮類或一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥[5]，但不同時對上述兩類藥物耐藥)、XDR-TB(MDR-TB基礎(chǔ)上至少對一種二線注射類和一種氟喹諾酮類藥物同時耐藥[4])、因其他原因不能使用氟喹諾酮類或二線注射類藥物的新診斷為MDR-TB及既往治療失敗的MDR-TB患者。(4)心電圖QTcF(按Fridericia法校正的QT間期)≤450 ms。(5)在治療、隨訪期間能夠按照項目要求服藥，完成治療監(jiān)測，及時報告不良反應(yīng)。(6)研究對象簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對貝達喹啉過敏者；(2)近3個月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗者；(3)有高風(fēng)險的心臟并發(fā)癥病史(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過導(dǎo)致QT間期延長的一種或多種風(fēng)險因素。

4.剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者不能耐受背景治療方案，或調(diào)整背景治療方案不能滿足3種確定敏感藥物或4種可能敏感藥物；(2)患者要求退出治療方案。

二、治療方案

所有患者的治療方案均由貝達喹啉聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物(簡稱“背景方案”)組成聯(lián)合化療方案。貝達喹啉起始劑量為400 mg/次，1次/d，用藥2周，隨后改為200 mg/次，3次/周，用藥22周，總療程為24周[6-7]。背景方案中至少包含3～4種經(jīng)藥敏試驗明確為對患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結(jié)核藥物，或在缺乏表型藥敏試驗結(jié)果時至少4種可能敏感的抗結(jié)核藥物，可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林-克拉維酸，按照世界衛(wèi)生組織《耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[8]及我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[5]的相關(guān)原則，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及既往治療史組成有效治療方案。

三、觀察與評價指標(biāo)

1.有效性指標(biāo)：主要指標(biāo)為治療24周結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，開始治療前1周內(nèi)(基線)，治療4、8、12、16、20、24周監(jiān)測痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和進行菌種鑒定。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)采用BACTEC MGIT 960系統(tǒng)或改良羅氏培養(yǎng)基，體外藥敏試驗采用微孔板法。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)指基線培養(yǎng)陽性的患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后連續(xù)2次培養(yǎng)結(jié)果為陰性，每次間隔至少30 d；陰轉(zhuǎn)時間為患者第1次培養(yǎng)陰性的標(biāo)本采集時間[5]。培養(yǎng)復(fù)陽指培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后連續(xù)2次培養(yǎng)陽性，每次間隔至少30 d。治療轉(zhuǎn)歸分為：治療成功、未治愈、失訪和死亡。治療成功定義：患者完成24周治療和隨訪，臨床癥狀和肺部影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，基線培養(yǎng)陽性的患者實現(xiàn)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，基線培養(yǎng)陰性的患者未發(fā)生培養(yǎng)復(fù)陽；反之則為未治愈。不良轉(zhuǎn)歸包括未治愈、失訪和死亡。此外，治療前1周內(nèi)(基線)和治療12、24周監(jiān)測患者胸部CT成像的變化。

2.安全性指標(biāo)：24周治療期間同時監(jiān)測患者心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)情況。其中，重點監(jiān)測患者心電圖QTcF。QTcF延長定義為經(jīng)重復(fù)心電圖證實QTcF≥450 ms或較基線延長≥60 ms；當(dāng)發(fā)生QTcF>500 ms時停用貝達喹啉。治療開始后記錄不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況。不良事件定義為患者開始治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系，包括但不限于藥物不良反應(yīng)；不良事件的分級標(biāo)準(zhǔn)參考《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》[9]。嚴(yán)重不良事件指治療過程中發(fā)生需要住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致畸形等的事件。

四、檢驗功效

根據(jù)世界衛(wèi)生組織 2020年全球結(jié)核病年報數(shù)據(jù)，MDR-TB的平均治療成功率為57%[1]，結(jié)合既往含貝達喹啉方案治療MDR-TB的文獻報道[2-3, 10-17]，本研究期望治療成功率達到75%以上。設(shè)α=0.05，本研究樣本量為50例，經(jīng)計算，把握度(power值)為74.8%。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

研究共計納入50例患者，男36例，女14例；年齡21～63歲，中位年齡31(26，44)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為19.9±3.8?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 50例患者的一般資料

二、治療情況

50例患者既往接受抗結(jié)核治療0～11次，中位治療次數(shù)為2(1，4)次。本次研究中，背景方案的藥物組成平均為(5.3±0.5)種，聯(lián)合用藥選用頻率由高到低依次為利奈唑胺(94.0%，47/50)、環(huán)絲氨酸(72.0%，36/50)、氯法齊明(64.0%，32/50)、丙硫異煙胺(64.0%，32/50)、阿米卡星(60.0%，30/50)、對氨基水楊酸(58.0%，29/50)、吡嗪酰胺(40.0%，20/50)、莫西沙星(28.0%，14/50)、卷曲霉素(20.0%，10/50)、阿莫西林-克拉維酸(16.0%，8/50)、左氧氟沙星(10.0%，5/50)、乙胺丁醇(6.0%，3/50)。

三、有效性分析

1.培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率：對38例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患者進行痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分析，結(jié)果顯示24周治療結(jié)束時有32例實現(xiàn)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為84.2%(32/38)，中位陰轉(zhuǎn)時間為8(4，16)周。各監(jiān)測時間的培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率：4周時為36.8%(14/38)，8周時為68.4%(26/38)，12周時為73.7%(28/38)，16周時為81.6%(31/38)，20周時為84.2%(32/38)，24周時為84.2%(32/38)。12例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性的患者中，僅有1例發(fā)生培養(yǎng)復(fù)陽。

2.治療轉(zhuǎn)歸：50例患者中，45例完成了24周治療和隨訪，其中42例治療成功、3例未治愈；5例未完成隨訪，其中3例失訪，2例死亡?？偟?4周治療成功率為84.0%(42/50)，不良轉(zhuǎn)歸率為16.0%(8/50)。單因素分析顯示，BMI<18.5的患者治療24周不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率較高(χ2=4.530，P=0.033)，見表2。對治療轉(zhuǎn)歸的影響因素進行多因素logistic回歸分析，變量賦值情況見表3；結(jié)果顯示，BMI<18.5是治療成功的獨立危險因素(OR=0.070，95%CI=0.005～0.922)，見表4。

表2 50例患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析

表3 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表4 50例患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素logistic回歸分析

3.臨床癥狀和胸部CT表現(xiàn)：45例完成24周隨訪的患者主觀癥狀均有改善，24周結(jié)束時均無發(fā)熱，咳嗽等癥狀均較服藥前減輕。42例患者胸部CT掃描顯示肺部病灶有不同程度的吸收(93.3%，42/45)。41例存在肺部空洞的患者中，36例肺部空洞縮小(87.8%，36/41)。圖1～6展示了患者胸部CT變化情況。

四、安全性分析

1.不良事件：47例(94.0%，47/50)患者在24周治療期內(nèi)發(fā)生過至少一次不良事件，累積發(fā)生不良事件221次。其中，1級不良事件104次(47.1%，104/221)，2級55次(24.9%，55/221)，3級 57次(25.8%，57/221)，4級3次(1.4%，3/221)，5級2次(0.9%，2/221)；常見的不良事件有QTcF延長(34.4%，76/221)、肝臟毒性(29.4%，65/221)、血液系統(tǒng)損傷(6.8%，15/221)等?？傆嬘?例不良事件被歸為嚴(yán)重不良事件，分別為嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、咯血、車禍傷后顱內(nèi)出血、呼吸衰竭、腎功能衰竭(前3例患者因不良事件導(dǎo)致住院，后2例患者死亡)。除2例患者死亡外，沒有患者因不良事件中斷隨訪(3例失訪者的中斷隨訪原因未歸為不良事件)，2例死亡原因均考慮與貝達喹啉無關(guān)。

圖1～3 患者，男，58歲，Pre-XDR-TB患者。圖1為患者基線時胸部CT片，顯示右肺上葉實變，左肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)、斑片影；圖2顯示治療12周后，患者右肺上葉實變較基線時明顯吸收；圖3顯示治療24周后，患者左肺上葉病灶吸收好轉(zhuǎn) 圖4～6 患者，男，25歲，Pre-XDR-TB患者。圖4為患者基線時胸部CT片，顯示雙肺上葉多發(fā)斑片、條索影，左肺上葉空洞形成；圖5顯示治療12周后，患者左肺上葉空洞較基線時縮小；圖6顯示治療24周后，患者左肺上葉空洞基本閉合，雙肺上葉滲出性病灶吸收好轉(zhuǎn)

2.QTcF的變化：24周治療期內(nèi)各監(jiān)測時間的QTcF值見表5。配對樣本秩和檢驗結(jié)果顯示，治療開始后各監(jiān)測時間的QTcF值分別與基線QTcF值進行比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，見表5。24周內(nèi)有6例(12.0%，6/50)患者發(fā)生QTcF>500 ms，因此永久停用貝達喹啉(背景治療方案繼續(xù)進行)，停藥后復(fù)查心電圖QTcF恢復(fù)正常，沒有患者發(fā)生嚴(yán)重心臟事件。此6例患者24周時均治療成功。

表5 50例患者各監(jiān)測時間QTcF值與基線QTcF值的比較

討 論

貝達喹啉通過抑制結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷的活性發(fā)揮治療作用[19]，其全新的作用機制對活躍和非活躍的結(jié)核分枝桿菌均有效，在世界衛(wèi)生組織和中國的耐藥結(jié)核病治療指南中均被作為A組藥物首選推薦用于MDR-TB的治療[5, 8]。目前我國使用貝達喹啉的時間尚短，經(jīng)驗還較少。本研究納入的50例患者，均存在高度耐藥或既往藥物不耐受的情況，若非使用貝達喹啉則難以組成有效治療方案，在接受了含貝達喹啉方案治療24周后，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率達到了84.2%，24周治療成功率達到84.0%，沒有患者因為貝達喹啉相關(guān)不良事件中斷隨訪，取得了令人滿意的中期治療效果。

在Ⅱb期臨床試驗中，含貝達喹啉方案組治療MDR-TB在痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率方面明顯優(yōu)于安慰劑對照組(24周時，79%vs.58%，P=0.008；120周時，62%vs.44%，P=0.040)，培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間縮短(125 dvs.83 d，HR=2.44，95%CI=1.57～3.80，P<0.001)[2-3]。世界衛(wèi)生組織[13]發(fā)布的一項薈萃分析結(jié)果顯示，5項隊列研究總計391例MDR-TB患者接受貝達喹啉方案治療，24周末結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為79.7%(95%CI=75.2%～83.5%)，治療成功率為69.3%(95%CI=59.7%～78.2%)。Gao等[20]的相關(guān)研究顯示，使用含貝達喹啉方案治療的中國MDR-TB患者，24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.3%，其中XDR-TB患者也達到了86.6%。一項多中心研究中，接受貝達喹啉治療的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時間為60(33～90)d[14]，與本研究結(jié)果相仿(8周)。以上研究和本次研究所得的結(jié)果均顯示，含貝達喹啉方案治療MDR-TB在痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)方面優(yōu)于既往全球平均水平[1]。有研究顯示，對氟喹諾酮類藥物耐藥、肺部空洞是影響治療成功的獨立危險因素[12, 16]，本研究還發(fā)現(xiàn)BMI<18.5的患者更容易出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸，與Gao等[20]的研究結(jié)果相似。BMI是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，一方面考慮低營養(yǎng)狀態(tài)下機體的免疫功能和藥物耐受性存在不同程度的下降，容易導(dǎo)致不良治療結(jié)局[21-22]；另一方面，貝達喹啉的體內(nèi)藥代動力與脂代謝有關(guān)，低體脂比是否影響貝達喹啉發(fā)揮藥理作用尚待進一步研究[20]。

既往研究顯示，患者對貝達喹啉治療的耐受性良好，盡管總體的不良事件報告率較高，但大多數(shù)程度輕微[2-3, 10-13, 23]。End TB項目(擴大新型抗結(jié)核藥市場項目)監(jiān)測了2257例使用貝達喹啉治療的MDR-TB患者，有417例患者累積報告了626起嚴(yán)重不良事件，但只有約1/3考慮與貝達喹啉可能相關(guān)，其中18%(113/626)導(dǎo)致停用貝達喹啉，總體的停藥率僅為5.0%(113/2257)，絕大多數(shù)死亡事件與基礎(chǔ)疾病相關(guān)[24]。本研究的2例死亡患者，1例因肺部病灶廣泛并發(fā)呼吸衰竭死亡，另1例因急性腎功能衰竭死亡，均考慮與貝達喹啉無關(guān)。世界衛(wèi)生組織[13]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受貝達喹啉治療的患者總體病死率下降了約40%～60%；另一項來自南非的研究顯示，即使在HIV與MTB雙重感染高負(fù)擔(dān)地區(qū)，含貝達喹啉的治療方案同樣能夠降低病死率(12.6%vs.24.8%，HR=0.35，95%CI=0.28～0.46)[15]。

需要重視的是，貝達喹啉存在心臟毒性，可引起QT間期延長[2, 7]。心電圖QT間期反映心室肌動作電位去極化和復(fù)極化的過程，QT間期延長時，左心室更容易受到早搏影響，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速進而導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險[25]。本研究和其他多數(shù)研究均采用按Fridericia法校正的QT間期(即QTcF)值來評估QT間期延長的情況，當(dāng)出現(xiàn)QTcF>500 ms時要考慮停用貝達喹啉[6-7]。Ⅱ期臨床研究中貝達喹啉治療組發(fā)生QTcF延長的比率高于對照組(26.6%vs.8.6%)[2-3]。本研究顯示，開始進行貝達喹啉治療后患者在各監(jiān)測時間的QTcF較基線時均有明顯升高(P值均<0.05)，但發(fā)生QTcF>500 ms而永久停用貝達喹啉的僅有6例(12.0%)，未發(fā)生嚴(yán)重心臟事件，且這些患者都有聯(lián)合使用其他可能導(dǎo)致QTcF延長的抗結(jié)核藥物，如莫西沙星和氯法齊明。不同地區(qū)的研究報告顯示，發(fā)生QTcF>500 ms的比率有一定差異，在1.9%～28.6%不等[12, 16-17, 26-28]。一項系統(tǒng)評價歸納了13個研究共計1303例患者，僅有3.2%(42/1303)的患者發(fā)生過QTcF>500 ms[29]。其他治療MDR-TB的藥物如氟喹諾酮類(左氧氟沙星和莫西沙星)、氯法齊明、德拉馬尼也可引起QT間期延長，目前尚不清楚同時使用這些藥物是否會進一步加重QT間期延長，來自中國和韓國的研究并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥與QT間期延長的程度存在相關(guān)性[30-31]。盡管如此，處于潛在風(fēng)險的考慮，建議聯(lián)合使用上述藥物時仍應(yīng)當(dāng)充分評估患者的基礎(chǔ)情況和密切監(jiān)測心電圖QT間期。

本研究存在一定局限性，作為單中心的數(shù)據(jù)，樣本量較小，檢驗功效power值偏低，有待后續(xù)研究納入更多樣本進一步驗證所得結(jié)論。

綜上，使用含貝達喹啉方案治療MDR/XDR-TB患者24周的療效和耐受性良好，未發(fā)生與貝達喹啉相關(guān)的臨床心臟事件或死亡。