劉二勇 李玉紅 周林 趙雁林

結核病已在人類歷史上肆虐數(shù)千年，目前仍是我國重點控制的重大傳染病。結核病可累及人體除牙齒、頭發(fā)和指甲以外的任何器官，以肺結核為主，其也是我國既往結核病防治規(guī)劃的重點內(nèi)容。肺外結核同樣是結核病的重要組成部分，但尚缺乏統(tǒng)一的、達成共識的防治措施。2020年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了“終結結核病流行策略”[1]，共同有效防控肺外結核和肺結核是實現(xiàn)這一策略的重要舉措。

一、肺外結核的危害

肺外結核指發(fā)生在肺部以外器官和部位的結核病，目前按病變器官和部位命名。以淋巴結結核、結核性腦膜炎、結核性腹膜炎、腸結核、腎結核、附睪結核、女性生殖器結核、骨關節(jié)結核等常見，尤以淋巴結結核為著。肺外結核中的結核性腦膜炎是結核病的重癥類型，致死率較高；骨關節(jié)結核如果未能早期積極治療，易使患者致殘，甚至喪失勞動力。大多數(shù)的肺外結核發(fā)生在肺部結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的基礎上，后經(jīng)淋巴或血液途徑播散至肺外某個或多個臟器；也可由支氣管、消化管直接播散；也有少量進入血液中的MTB在機體抵抗力較強時，在骨、腎、腦等器官潛伏下來，成為日后發(fā)病的主要原因。

肺外結核雖發(fā)生于身體多部位，但感染途徑、表現(xiàn)癥狀不盡相同，診斷方法、檢查手段、治療方法也各不相同。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核，尤其是顱內(nèi)結核的致殘率和致死率極高，是最嚴重的肺外結核，同時也是臨床診療的重點和難點。女性生殖系統(tǒng)結核會出現(xiàn)在女性子宮內(nèi)膜、輸卵管、卵巢、宮頸、外陰等部位，是女性不孕的重要原因。而50%以上的骨結核是脊柱結核，其早期癥狀不典型，常并發(fā)脊柱畸形、截癱，有較高的致殘率，甚至導致患者死亡。

肺外結核的臨床表現(xiàn)多無特異性，易與其他病癥相混淆。例如，結核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)易與手足抽搐、傷寒、風濕熱、病毒性腦膜炎、腦炎、腦腫瘤等病癥相混淆；骨結核也與類風濕性關節(jié)炎的臨床表現(xiàn)相類似。故當臨床醫(yī)生結核病防治意識不足，未積極應用肺外結核診斷手段時，極易延誤早期診斷，甚至會因治療不規(guī)范或不及時而產(chǎn)生耐藥或危及患者生命，增加治療難度。

二、肺外結核的流行狀況

肺外結核作為結核病的一種重要表現(xiàn)形式，近年來的患者數(shù)量呈逐年上升趨勢，尤其在免疫力低下人群、糖尿病患者、耐多藥結核病患者，以及兒童結核病患者中上升明顯，已經(jīng)成為亟需重點關注的公共衛(wèi)生問題[2]。2020年全球結核病報告顯示，2019年肺外結核患者的登記報告例數(shù)占所有結核病患者的16%，東地中海地區(qū)最高，達到24%；其次是東南亞(19%)、歐洲(16%)、非洲和美洲(15%)、西太平洋地區(qū)(8%)[1]。而我國登記的肺外結核患者約為5000例，約占0.65%；結核性胸膜炎患者約為3萬例，約占4.6%。如果按照WHO將結核性胸膜炎列為肺外結核范疇的分類標準計算，我國登記報告的肺外結核應占5.25%，但仍為發(fā)病率較低國家，其主要原因為：(1)肺外結核不屬于我國法定報告的傳染病類型，醫(yī)療機構存在疏于報告和管理的現(xiàn)象；(2)一些肺外結核也可為原發(fā)性結核病，如腸結核，但由于肺外結核病原學檢測陽性率低，不易與腸炎鑒別，常被誤診為其他疾病，導致漏診。

肺外結核較高的發(fā)病率需要給予充分的關注和重視。國外的研究顯示，肺外結核占結核病的13.37%～53.00%[3-11]。2004年調(diào)查的印度患者比例為15%～20%[8]；歐盟和歐盟經(jīng)濟區(qū)成員國的患者比例由2002年的16.4%上升至2011年的22.4%[9]，其他發(fā)達國家的患者占比也在12.0%～28.5%不等[10-11]；而兒童肺結核患者因易發(fā)生血行播散，更易并發(fā)肺外結核，其發(fā)病率可達兒童結核病的50%[10]。同時，我國部分地區(qū)也報告過肺外結核的發(fā)生情況。如黃建生等[12]報道上海市肺外結核占所有報告結核病的9.7%～11.9%，死亡率為14.1%～17.6%；報告分類以淋巴結結核最多(38.3%)，其次為骨結核(19.9%)、泌尿生殖系統(tǒng)結核(16.7%)、腸和腹膜結核(9.1%)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核(6.4%)。傅衍勇等[13]報道2011—2013年天津市肺外結核報告登記總例數(shù)占總報告結核病例數(shù)的21.22%，且報告例數(shù)逐年遞增，年遞增率超過10%；報告分類以淋巴結結核最多(38.56%)，其次為骨結核(20.87%)及腸、腹膜、腸系膜腺體結核(13.81%)；結核性腦膜炎報告患者例數(shù)較少，但呈逐年上升趨勢。李敬新等[14]報道2015—2017年天津市肺外結核占總報告結核病患者例數(shù)的10.39%，且以淋巴結結核占比最多(25.55%)，其次為骨關節(jié)結核(22.52%)和泌尿生殖系統(tǒng)結核(11.26%)。

三、肺外結核常用的實驗室診斷方法

肺外結核的實驗室診斷方法主要有抗酸桿菌涂片鏡檢、分離培養(yǎng)、免疫學檢測、分子生物學檢測和質譜檢測[包括微生物質譜、液相色譜串聯(lián)質譜(LC-MS/MS)和核酸質譜(MALDI-TOF)]等。

細菌學檢查是結核病診斷的“金標準”。2013—2015年成都市行MTB培養(yǎng)的疑似結核病患者中，33.8%的患者培養(yǎng)陽性，其中肺外結核患者占12.6%，且肺外結核的培養(yǎng)陽性率逐年上升，年遞增率甚至超過了50%；其中，骨結核、淋巴結結核、結核性胸膜炎、泌尿系統(tǒng)結核和腹膜結核的培養(yǎng)陽性率分別為25.5%、21.8%、15.7%、13.9%和13.5%，耐多藥和廣泛耐藥MTB的分離率分別為9.7%和2.0%[15]。這提示在通常情況下，肺外結核組織標本的荷菌量較低，涂片和培養(yǎng)的檢出率也較低，基于表型的藥物敏感性試驗需要對分枝桿菌進行分離，耗時長，且易受到標本、染色質量等多方面影響，導致肺外結核的細菌學確診異常困難。

隨著分子生物學技術的發(fā)展，分枝桿菌的病原學診斷得到長足地發(fā)展。PCR作為一種簡便、高效的基因擴增技術，已成為結核病分子生物學診斷最有力的工具，被廣泛使用。但經(jīng)大量臨床驗證，PCR的檢測結果有很多不確定因素，存在一定程度的假陽性和假陰性，故目前仍不能取代現(xiàn)有的其他實驗室檢查手段。

近年來，免疫學檢測技術的研發(fā)也成為熱點之一。一些MTB抗原可作為皮膚試驗的誘發(fā)抗原進一步提高方法的敏感度，且不受卡介苗接種的干擾。如培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)、早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和分泌型蛋白MPT64抗原聯(lián)合效果最佳，CFP-10與ESAT-6聯(lián)合則可將檢測敏感度提高到90%，特異度提高到97%；而通過檢測肺外結核患者的組織液、腦脊液、抽吸物和活檢物的MPT64抗原，也可大大提高檢測的敏感度和特異度，尤其是對淋巴結結核和兒童肺外結核的診斷[16]。另外，有研究認為檢測尿液中的脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)抗原有可能成為新的床邊診查手段，WHO也推薦快速LAM檢測可用于活動性結核病與HIV感染共病患者的診斷[17]。

鑒于肺外結核病原學檢測陽性率不高，筆者認為在未來的肺外結核實驗室檢測技術中，基于體液免疫、細胞免疫及特異性抗原等檢測技術將有較大的發(fā)展空間。

四、肺外結核防治中的主要問題

(一)肺外結核尚未納入國家結核病防治規(guī)劃

我國系統(tǒng)性的結核病防治工作以1991年和1993年相繼開展的“世界銀行貸款結核病防治項目”和“衛(wèi)生部加強與促進結核病防治項目”為基礎，逐步推廣應用到全國，但限于當時的資源配置情況和結核病防治服務體系能力，國家結核病防治規(guī)劃主要針對肺結核進行制定和實施。2005年，我國啟用了《結核病管理信息系統(tǒng)》，以收集登記管理的結核病患者信息和規(guī)劃活動信息，雖然也包含了肺外結核患者的發(fā)病信息，但未進行治療管理及轉歸情況的跟蹤隨訪。

(二)肺外結核的診斷治療和管理需要進一步規(guī)范

肺外結核常累及多系統(tǒng)和多器官，病變部位分布廣，臨床表現(xiàn)復雜多樣，隱蔽性強，無特異性；且樣本獲取困難或獲取的樣本含菌量少，相關實驗室診斷技術較落后，不能為其快速診斷提供有效方法。這使得其早期診斷較為困難，誤診率和漏診率較高。目前，尚缺乏系統(tǒng)的肺外結核診療和管理規(guī)范。

(三)我國肺外結核的整體流行狀況不清

我國既往的5次全國結核病流行病學抽樣調(diào)查均以獲得肺結核的患病率為目的進行樣本量的計算、抽樣和調(diào)查。除局部地區(qū)開展過肺外結核調(diào)查外，尚無全國性的肺外結核相關數(shù)據(jù)。因此，目前還難以準確把握我國肺外結核的流行狀況及總體疾病負擔情況。

五、防治對策和技術建議

(一)將肺外結核納入結核病防治規(guī)劃管理

對肺外結核患者進行系統(tǒng)地登記、治療和管理；檢查血行播散性肺結核患者其他臟器累及情況；對確診的肺外結核患者行抗結核治療，并排查是否并發(fā)肺結核。進一步確立新型結核病防治服務體系中各方的職責，強化疾病預防控制機構在結核病防治中的牽頭和引領作用，發(fā)揮疾病預防控制機構對綜合醫(yī)療機構和基層醫(yī)療衛(wèi)生機構在結核病防治工作中的技術指導和技術考核職能，充分開展結核病防治綜合質量控制工作，進一步提高肺外結核和肺結核的早期發(fā)現(xiàn)和治療，將肺外結核納入規(guī)劃管理。

(二)實行結核病免費診療，推廣應用新型診斷工具

將全部抗結核藥品納入國家醫(yī)保甲類目錄管理，實行“醫(yī)保先行、財政兜底”的結核病免費診療政策。推廣應用新型診斷技術對疑似肺外結核患者進行相關檢查，提高病原學及耐藥檢測陽性率，早期發(fā)現(xiàn)肺外結核和耐藥患者。

(三)加強肺外結核的科學研究，有效促進科技支撐

發(fā)揮科技在結核病防治中的支撐作用，設立以結核病防治問題導向和需求導向的研究課題，加強應用性和基礎性研究，開展肺外結核和肺結核的流行與傳播機制、耐藥機制、治療方案及效果評價等研究。重視和加強肺外結核的實驗室診斷和新技術研究，積極研發(fā)快速、敏感、特異的實驗室診斷技術，同時建立和開展肺外結核實驗室檢驗質量控制，以提高檢驗結果的準確性。

(四)開展多學科、多部門協(xié)作，規(guī)范肺外結核的診治和管理

開展醫(yī)學多學科協(xié)作，提高肺外結核和肺結核患者在診斷、預防、治療、管理和宣傳教育等技術方面的水平。開展多中心研究，摸清我國肺外結核的負擔，對肺外結核進行綜合評價研究。根據(jù)各地具體情況，對傳染期的肺外結核和肺結核患者采取住院和(或)居家隔離治療措施，落實全程管理和全過程患者關懷措施；倡導肺結核患者在公共場所或人群聚集地佩戴醫(yī)用外科口罩。

綜上，實現(xiàn)終結結核病流行的目標，需要在落實肺結核防治策略和各項技術措施的基礎上，進一步加強肺外結核的防治，并落實以患者為中心、全過程和全流程關懷的綜合結核病防治措施。