張海娜，薛 媛

(開封市兒童醫(yī)院檢驗科，河南 開封 475000)

腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)是由于腦生發(fā)基質(zhì)組織內(nèi)的血管破裂，血液進入腦室系統(tǒng)而引起的出血，是新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的出血形式，在妊娠32周之前出生的極低出生體質(zhì)量(BW)小兒中，其發(fā)生率明顯增加[1]。出生于第23～26周的早產(chǎn)兒，IVH發(fā)生率為20%～30%[2]。IVH Ⅰ～Ⅳ級的發(fā)生率在體質(zhì)量<1 500 g新生兒中為27%，約90%IVH病例在新生兒出生后3 d內(nèi)出現(xiàn)，20%～40% IVH病例在出生后7 d內(nèi)延長[3]，約60%重度(Ⅲ～Ⅳ級)IVH早產(chǎn)兒患有腦癱、智力低下等認(rèn)知障礙，且預(yù)后較差[4]。尋找Ⅲ～Ⅳ級IVH有效生物學(xué)預(yù)測標(biāo)志物對早期診斷和治療具有重要意義。血清白蛋白水平降低已被證實，是多種危重疾病患兒預(yù)后不良的有效預(yù)測指標(biāo)[5]。臨床對于IVH與血清白蛋白水平相關(guān)性尚不清楚。因此，本研究觀察出生1 d內(nèi)血清白蛋白水平與極早早產(chǎn)兒[胎齡(gastational age, GA)<32周]重度IVH發(fā)生的相關(guān)性，為尋找Ⅲ～Ⅳ級IVH預(yù)測標(biāo)志物提供依據(jù)，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年1月30日—2020年12月31日在開封市兒童醫(yī)院住院的685例極早早產(chǎn)兒(GA<32周)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①GA<32周。②資料完整。③患兒監(jiān)護人均對研究內(nèi)容知曉并簽訂書面同意書。常規(guī)頭顱超聲掃描在新生兒出生7 d進行，并在出院前再次復(fù)查。IVH分類基于Papile IVH分類[6]：Ⅰ級(出血波及腦室生發(fā)基質(zhì))、Ⅱ級(心室系統(tǒng)出血，心室擴張)、Ⅲ級(腦室系統(tǒng)出血，腦室擴張)和Ⅳ級(實質(zhì)內(nèi)回聲異常，腦室周圍出血性梗死)。根據(jù)早產(chǎn)兒是否患有IVH，分為重度(Ⅲ～Ⅳ級)IVH組和正常或輕度(Ⅰ～Ⅱ級)IVH組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠32周以后出生的新生兒。②多胎妊娠中出生的胎兒。③母親懷孕并發(fā)死胎。④染色體異常。⑤先天性宮內(nèi)感染及圍產(chǎn)期感染(弓形體病、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、皰疹等感染)。⑥資料不全，尤其是缺乏胎盤組織學(xué)檢查、母親詳細(xì)資料和新生兒特征的嬰兒。⑦先天頭顱畸形。⑧出生后1 d內(nèi)接受血液制品治療。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 均于出生24 h內(nèi)抽取2 mL靜脈血，采用全自動生化檢測儀器(長征復(fù)興CS 6400)檢測血清白蛋白水平，使用溴甲酚綠法進行檢測。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分析IVH發(fā)生與早產(chǎn)兒產(chǎn)前和圍產(chǎn)期資料間的關(guān)系：性別、GA、BW、產(chǎn)前倍他米松治療(每12小時肌內(nèi)注射倍他米松12 mg，共治療2次)情況、小于胎齡兒( small for gestational age，SGA；定義為出生體質(zhì)量在3%以下)、分娩類型(陰道分娩與剖宮產(chǎn))、出生時是否發(fā)生窒息[定義為10 min 阿普加(Apgar，APGAR)[7]評分<6，pH值<7.0或血液堿剩余<-15 mmol·L-1臍帶血]、母親情況(是否合并妊高征、母親是否初產(chǎn)、流產(chǎn)史)、胎膜早破情況、宮內(nèi)窘迫情況、宮內(nèi)感染情況(定義為無菌環(huán)境下伴有臨床癥狀的陽性培養(yǎng)物)、NaHCO3治療酸中毒[當(dāng)血液pH值<7.2和(或)<-10 mmol·L-1]、凝血功能障礙[定義為凝血酶原時間低于65%和(或)國際正常比率增加超過1.5和(或)延長的活化部分凝血活酶時間超過45 s]或血小板減少癥(定義為血小板減少癥計數(shù)<100 000 μL)、血清白蛋白水平。

2 結(jié)果

2.1 IVH發(fā)病率 685例極早早產(chǎn)兒中，無IVH早產(chǎn)兒占45.3%，輕度(Ⅰ～Ⅱ級)IVH的發(fā)病率較重度(Ⅲ～Ⅳ級)IVH低。124例血清白蛋白水平<25 g·L-1、346例白蛋白水平25～30 g·L-1、215例白蛋白水平>30 g·L-1。見表1。

表1 IVH各分級發(fā)病率

2.2 正常或輕度IVH組和重度IVH組產(chǎn)前和圍產(chǎn)期資料比較 2組早產(chǎn)兒GA、BW、產(chǎn)前倍他米松治療、NaHCO3治療酸中毒、重度窒息史、機械通氣史、經(jīng)陰道分娩、血清白蛋白水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組性別、SGA、宮內(nèi)感染、凝血功能障礙或血小板減少癥發(fā)生情況、胎膜早破、母親合并妊高征、胎兒宮內(nèi)窘迫、初產(chǎn)婦、母親流產(chǎn)史，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者產(chǎn)前和圍產(chǎn)期資料比較

續(xù)表2 2組患者產(chǎn)前和圍產(chǎn)期資料比較

2.3 重度IVH影響因素分析 logistic多因素分析提示，GA、BW、產(chǎn)前倍他米松治療、重度窒息史、機械通氣史、血清白蛋白水平是GA<32極早早產(chǎn)兒重度(Ⅲ～Ⅳ級)IVH的獨立危險因素(P<0.05);GA<28周、低BW、存在重度窒息史、機械通氣史、產(chǎn)前未接受倍他米松治療、血清白蛋白<25 g·L-1早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)重度IVH。見表3。

表3 logistic多因素回歸分析結(jié)果

2.4 血清白蛋白預(yù)測重度IVH價值 出生24 h血清白蛋白預(yù)測重度IVH特異度為68.7 %，靈敏度為78.9 %，受試者操作特征曲線(ROC曲線)并計算曲線下面積(AUC)0.77。見圖1。

圖1 血清白蛋白預(yù)測重度IVH的ROC曲線

3 討論

IVH好發(fā)生于GA<32周、BW<1 500 g的早產(chǎn)兒，發(fā)生率高達50 %以上。IVH早產(chǎn)兒預(yù)后差，尤其是重度IVH早產(chǎn)兒，20%～40%IVH早產(chǎn)兒在出生后7 d內(nèi)病情惡化[8]，約60%Ⅲ～Ⅳ級 IVH存在神經(jīng)功能障礙，如腦癱、智力低下等，對患兒生長發(fā)育以及家庭造成嚴(yán)重影響[3]。產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后可能造成胎兒或者新生兒缺氧缺血的因素，均可能導(dǎo)致重度IVH。本研究結(jié)果顯示，685例極早早產(chǎn)兒中，輕度IVH發(fā)病率為 47.7 %，重度IVH發(fā)病率為7.0 %。IVH發(fā)病率較高，與SZPECHT等[9]研究結(jié)果相符。

既往關(guān)于血清白蛋白與IVH發(fā)病的報道極少。本研究證實，早產(chǎn)兒出生24 h內(nèi)血清白蛋白水平降低是重度IVH發(fā)病的危險因素，出生24 h內(nèi)血清白蛋白水平<25 g·L-1的早產(chǎn)兒更易發(fā)生重度IVH。此外，出生24 h血清白蛋白預(yù)測重度IVH特異度為68.7 %，靈敏度為78.9 %，提示出生24 h內(nèi)血白蛋白水平可能用于預(yù)測重度IVH發(fā)生具有重要臨床意義。蔡志勇等[10]研究報道，早產(chǎn)兒出生后24 h內(nèi)血清白蛋白水平可用于預(yù)測患兒病死率，是有效預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。白蛋白具有多種生物學(xué)功能，如維持滲透壓、參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥反應(yīng)等。白蛋白降低可降低機體免疫反應(yīng)，增加炎癥反應(yīng)水平和感染發(fā)生。LEVITON等[11]研究證實，炎癥反應(yīng)是IVH發(fā)生和腦白質(zhì)損傷的重要發(fā)病機制。目前關(guān)于血清白蛋白與IVH發(fā)病的機制研究較少，本研究提出血清白蛋白與IVH發(fā)病相關(guān)，仍需進一步擴大樣本量進行研究和證實。

本研究結(jié)果還顯示，GA<28周、低BW、存在重度窒息史、機械通氣史、產(chǎn)前未接受倍他米松治療更易出現(xiàn)重度IVH。重度窒息史是增加重度IVH風(fēng)險的因素之一。LIU等[12]觀察了GA<37周之前出生的1 122例嬰兒中，窒息被認(rèn)為是IVH的主要危險因素之一。有研究[13]認(rèn)為，BW<1 500 g的嬰兒為IVH危險因素，與本研究結(jié)果一致。PARK等[14]發(fā)現(xiàn),機械通氣史是早產(chǎn)兒重度IVH的影響因素之一，當(dāng)機械通氣時間>7 d時，風(fēng)險會進一步增加。類固醇可刺激1型和2型肺細(xì)胞發(fā)育，通過誘導(dǎo)磷脂合成表面活性物質(zhì)的合成酶,增加表面活性物質(zhì)水平的產(chǎn)生，還可上調(diào)胎兒肺抗氧化酶和上皮Na+通道基因表達，加速肺液吸收[15]。ROBERTS等[15]研究顯示，類固醇激素可降低新生兒IVH死亡風(fēng)險。2016年對妊娠24周前產(chǎn)前激素治療隨機試驗[14]薈萃分析顯示，妊娠23周時使用激素治療，圍產(chǎn)期病死率降低(OR0.45，95%CI：0.33～0.60)。SZPECHT等[8]研究觀察了267 例早產(chǎn)兒，未接受產(chǎn)前倍他米松治療、GA<28周、低BW、存在窒息史是重度IVH的危險因素，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，出生后1 d內(nèi)白蛋白水平<25 g·L-1早產(chǎn)兒更易發(fā)生嚴(yán)重IVH，白蛋白水平預(yù)測重度IVH特異度和靈敏度高，可能成為重度IVH生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)，但仍需要大樣本、多中心研究證實。