竇 超

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，鄭州 450052)

帕金森病是臨床發(fā)病率較高的神經(jīng)內(nèi)科疾病，雖然病死率不高，但致殘率較高[1]。帕金森病患者以靜止性震顫、肌肉僵直、步態(tài)及姿勢障礙造成的運(yùn)動(dòng)遲緩、行走困難等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)，還會(huì)造成神經(jīng)功能紊亂。隨著病情惡化還可造成小腦周圍神經(jīng)系統(tǒng)和大腦皮層受損，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)型癥狀，嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[2]。因此，尋找有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，及時(shí)反映帕金森病患者認(rèn)知功能，對預(yù)后改善尤為重要。而半胱氨酸蛋白酶抑制劑(胱抑素C)在體內(nèi)誘導(dǎo)自噬行為，是腦損害與神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)機(jī)制。有研究[3]表明，血清表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)對細(xì)胞的生長、分化和增殖可產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，可能參與帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。本研究探討血清EGF、胱抑素C水平與帕金森病患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年1—12月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院診治的帕金森病患者120例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①帕金森病診斷符合《神經(jīng)病學(xué)》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)。②能完成認(rèn)知功能測試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有反復(fù)出現(xiàn)的腦血管病史、頭部外傷史。②首發(fā)癥狀時(shí)給予抗精神病藥物治療和(或)多巴胺衰竭藥。③合并惡性腫瘤。其中女65例，男55例；年齡43～78(60.93±4.57)歲；收縮壓(SBP)140～165(155.26±3.50)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒張壓(DBP)90～120(105.35±1.50)mmHg；病程1～4(2.12±0.55)a。本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，且患者和(或)家屬對本研究均知情同意且配合研究。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 患者入院24 h內(nèi)，抽取其空腹?fàn)顟B(tài)下5 mL肘靜脈血，上下顛倒混合均勻后使用高速冷凍離心機(jī)[(上海利鑫堅(jiān)離心機(jī)有限公司，滬食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第1410197號(hào)，規(guī)格：H-1600R)]，以3 000 r·min-1離心速度以及10 cm離心半徑，處理15 min后，分離出上層血清液待檢，使用相應(yīng)EGF試劑盒(南京森貝伽生物科技有限公司，規(guī)格：48T/41樣)酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定血清EGF水平；使用相應(yīng)胱抑素C試劑盒(基蛋生物科技股份有限公司，規(guī)格：每盒10人份)，以免疫增強(qiáng)比濁法測定血清胱抑素C水平。上述操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，并連續(xù)測定3次取平均值。正常范圍：血清EGF：500～1 500 ng·L-1，血清胱抑素C：0.51～1.20 mg·mL-1。

1.2.2 認(rèn)知功能判定 在患者入院24 h內(nèi)，采取簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)表(minimum mental state examination，MMSE)[5]對其認(rèn)知功能予以評(píng)估，包括評(píng)定記憶力、定向力、注意力、計(jì)算力、回憶力、語言能力等內(nèi)容，分?jǐn)?shù)范圍為0～30分，MMSE評(píng)分≥27分為認(rèn)知功能正常，MMSE評(píng)分<27分為認(rèn)知功能障礙。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①帕金森病患者認(rèn)知功能情況：統(tǒng)計(jì)120例帕金森病患者認(rèn)知功能正常及認(rèn)知功能障礙分布情況。②比較不同認(rèn)知功能的帕金森病患者相關(guān)資料：比較不同認(rèn)知功能的帕金森病患者基本資料(性別、年齡、DBP、SBP、病程)以及血清胱抑素C、EGF水平。③相關(guān)性分析：采用Pearson分析帕金森病患者M(jìn)MSE評(píng)分與血清EGF水平、胱抑素C水平的相關(guān)性。④血清EGF、胱抑素C水平對帕金森病患者認(rèn)知功能的影響：采用logistic回歸分析血清EGF、胱抑素C水平對認(rèn)知功能障礙的影響。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能障礙情況 120例帕金森病患者中認(rèn)知功能正?；颊?5例，MMSE評(píng)分為(27.80±0.05)分，占比62.50%(75/120)；認(rèn)知功能障礙患者45例，MMSE評(píng)分為(20.65±1.52)分，占比37.50%(45/120)。

2.2 不同認(rèn)知功能的帕金森病患者一般資料比較 不同認(rèn)知功能水平帕金森病患者的性別、年齡、DBP、SBP、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；認(rèn)知功能正?；颊哐錏GF水平較認(rèn)知功能障礙患者高，血清胱抑素C水平較認(rèn)知功能障礙患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同認(rèn)知功能狀態(tài)的帕金森病患者一般資料比較

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson分析，帕金森病患者M(jìn)MSE評(píng)分與血清EGF水平呈正相關(guān)(r=0.876，P<0.001)；與血清胱抑素C水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.325，P<0.001)。

2.4 血清EGF、胱抑素C水平對帕金森病患者認(rèn)知功能的影響 將帕金森病患者認(rèn)識(shí)功能情況作為因變量(1=認(rèn)知功能障礙，0=認(rèn)知功能正常)，將血清EGF、胱抑素C水平作為協(xié)變量；經(jīng)logistics回歸分析結(jié)果顯示，血清EGF水平降低、血清胱抑素C水平升高是導(dǎo)致帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 血清EGF、胱抑素C水平對帕金森病患者認(rèn)知功能的影響

3 討論

帕金森病的致病病理是中腦黑質(zhì)多巴胺導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)病變甚至壞死，造成紋狀體多巴胺含量顯著減少后引發(fā)帕金森病病癥表現(xiàn)，繼而出現(xiàn)一系列運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀。其中運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)對患者生理自理能力產(chǎn)生影響，而小腦周圍神經(jīng)系統(tǒng)和大腦皮層受損引發(fā)的非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，如果不能準(zhǔn)確診斷和采取有效措施延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)展，可導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至?xí)l(fā)展為癡呆[6]。

MMSE評(píng)分是當(dāng)前評(píng)估帕金森病認(rèn)知功能障礙患者的有效方式，主要表現(xiàn)為記憶障礙及思維障礙，故尋求能高效反映患者認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)志物成為臨床研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)[7]。血清EGF是一種生理活性較強(qiáng)的生長因子，能有效加速細(xì)胞增殖及遷移。有研究[8]顯示，血清EGF水平與帕金森病患者視空間能力、語言記憶、注意力、執(zhí)行功能等均有密切聯(lián)系。本研究中，認(rèn)知功能正?；颊哐錏GF水平高于認(rèn)知功能障礙患者；經(jīng)Pearson分析，帕金森病患者認(rèn)知功能與血清EGF水平呈正相關(guān)；經(jīng)logistics回歸分析結(jié)果顯示，血清EGF水平下降是導(dǎo)致帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。表明帕金森病患者認(rèn)知功能與血清EGF水平相關(guān)，且隨著血清EGF水平不斷下降，患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。血清EGF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，能刺激生成腦神經(jīng)細(xì)胞以及樹突，對腦萎縮起到逆轉(zhuǎn)作用[9-10]；同時(shí)，血清EGF能夠?qū)δX室下區(qū)神經(jīng)元及中腦多巴胺能神經(jīng)元起到保護(hù)作用，具體機(jī)制為EGF作為配體能通過與受體R有效結(jié)合，刺激介導(dǎo)信號(hào)通路的活性，從而對中腦多巴胺能神經(jīng)元及腦室下區(qū)神經(jīng)元的生存及分化產(chǎn)生積極調(diào)節(jié)作用[11]。而中腦多巴胺能神經(jīng)元及腦室下區(qū)神經(jīng)元在機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能、情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能等重要生理過程中起著十分重要的作用，且活性越強(qiáng)，越能發(fā)揮積極的調(diào)節(jié)作用[12-13]。因此，血清EGF水平越低，中腦多巴胺能神經(jīng)元及腦室下區(qū)神經(jīng)元活性越弱，損害患者認(rèn)知功能的程度越重，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

本研究中，認(rèn)知功能正?；颊叩难咫滓炙谻水平較認(rèn)知功能障礙患者明顯下降；經(jīng)Pearson分析，帕金森病患者的認(rèn)知能力和血清胱抑素C水平呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)logistics回歸分析結(jié)果顯示，血清胱抑素C水平升高是引發(fā)帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的高危因素，表明帕金森病患者隨著血清胱抑素C水平的不斷上升，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。有研究[14]指出，胱抑素C水平增加會(huì)促進(jìn)神經(jīng)變性疾病的病情嚴(yán)重程度。分析其原因?yàn)?，胱抑素C能通過抑制組織蛋白酶B等半胱氨酸蛋白酶的途徑或通過誘發(fā)機(jī)體自噬的途徑，起到誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖以及抑制淀粉樣蛋白-β聚集的作用，從而加劇機(jī)體神經(jīng)毒性，加重對神經(jīng)元的損害程度[15]。因此，胱抑素C水平越高，神經(jīng)毒性越大，對多巴胺神經(jīng)元的損傷越重，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。血清EGF降低、血清胱抑素C升高是導(dǎo)致帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，故臨床可早期持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測帕金森病患者的血清EGF、胱抑素C水平，對臨床輔助評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙情況以及指導(dǎo)相應(yīng)治療均能發(fā)揮積極的意義。