孫珺

心血管疾病是常見的內(nèi)科疾病,隨著老年群體的增長,發(fā)生率不斷升高。心血管疾病殘余風(fēng)險是指通過有效治療后患者LDL-C 水平已達標(biāo),患者的血壓、血糖水平穩(wěn)定,但心血管疾病復(fù)發(fā)和事件風(fēng)險依然存在。所以,隨著臨床研究不的斷深入,有學(xué)者提出在預(yù)防心血管疾病管理中除關(guān)注傳統(tǒng)危險因素外,還要及時發(fā)現(xiàn)心血管殘余風(fēng)險,及時有效處理,以進一步降低動脈粥樣硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件的發(fā)生。近年來,關(guān)于ASCVD 殘余風(fēng)險的影響因素開始被關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn)［1-3］,脂蛋白(a)［lipoprotein(a),Lp(a)］水平升高可促進動脈粥樣硬化、冠心病、缺血性卒中的發(fā)生及發(fā)展,故本研究探討Lp(a)在ASCVD 發(fā)生中的預(yù)測價值,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年11 月～2017 年4 月在本院心血管內(nèi)科住院的老年ASCVD 患者280 例,其中男168 例(60.0%),女112 例(40.0%)；平均年齡(67.95±7.32)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②符合ASCVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；③首次發(fā)病經(jīng)治療后LDL-C 達標(biāo),血壓和血糖得到控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：已患有腦卒中、心肌梗死或惡性腫瘤者。

1.2 方法 280 例患者經(jīng)治療病情穩(wěn)定后隨訪時間24 個月,記錄患者發(fā)生心血管事件的時間、臨床表現(xiàn)、檢驗結(jié)果、醫(yī)院診斷證明等。按照血清Lp(a)水平的四分位數(shù)將患者分為第1、2、3、4 分位組,切點值分別為20、30、40 mg/dl,各70 例。統(tǒng)計四組患者ASCVD事件發(fā)生情況。統(tǒng)計患者的基線資料,包括年齡、男性、城市情況及工作類型、體育鍛煉、吸煙、飲酒、BMI、血壓、FBG 及血脂情況。

1.3 觀察指標(biāo) 比較四組患者基線資料及復(fù)發(fā)情況；分析統(tǒng)計學(xué)Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析不同Lp(a)水平與ASCVD 發(fā)生殘余風(fēng)險之間的關(guān)系。心血管事件診斷參照《中國血脂異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病防控的新證據(jù)和新指南》標(biāo)準(zhǔn)［4］,ASCVD 為本研究的主要終點事件,包括冠心病事件、缺血性腦卒中事件。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()或中位數(shù)(P25,P75)表示,采用t 檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。采用Log-rank 檢驗比較四組心血管事件發(fā)生率,并以Lp(a)第1 分位組為參照組,采用多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析Lp(a)與ASCVD 發(fā)生的HR 及CI。采用Cochran-Armitage 趨勢檢驗,分析不同Lp(a)水平組心血管事件發(fā)生情況。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者基線資料比較 四組患者年齡及男性、城市情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；四組患者工作類型、體育鍛煉、吸煙、飲酒、BMI、SBP、DBP、FBG 及HDL-C 比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 四組不同Lp(a)水平ASCVD 患者復(fù)發(fā)情況比較隨訪24 個月,共發(fā)生ASCVD 事件25 例(8.93%)；其中發(fā)生冠心病事件6 例,缺血性腦卒中事件19 例。第1、2、3、4 分位組ASCVD 發(fā)病率分別為2.86%(2/70)、5.71%(4/70)、10.00%(7/70) 和17.14%(12/70),比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。四組患者Kaplan-Meier 曲線變化趨勢與上述結(jié)果一致。見圖1。

2.3 四組不同Lp(a)水平ASCVD 發(fā)生風(fēng)險的回歸分析 與參照組比較,模型1,隨著Lp(a)水平的升高ASCVD 的發(fā)生風(fēng)險持續(xù)上升(P<0.05)。模型3,Lp(a)與ASCVD 的關(guān)聯(lián)減弱,但差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。冠心病事件和缺血性腦卒中事件結(jié)果顯示,Lp(a)與缺血性腦卒中事件具有明顯的正相關(guān)關(guān)系(P=0.0051<0.05),而Lp(a)與冠心病事件發(fā)生情況未見顯著相關(guān)。見表2。

表1 四組患者基線資料比較［,n(%)］

表1 四組患者基線資料比較［,n(%)］

注：除年齡及男性、城市外,其余比較,P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 四組不同Lp(a)水平ASCVD 發(fā)生風(fēng)險的回歸分析

圖1 四組不同Lp(a)水平ASCVD 事件發(fā)生的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

ASCVD 是指全身動脈粥樣硬化,包括冠心病、腦卒中及頸/主動脈、腎動脈等各種常見的心血管?。?］。Lp(a)是LDL 與載脂蛋白(a)［Apo(a)］的復(fù)合物。研究發(fā)現(xiàn)［6-8］,Lp(a)可通過促進血栓形成,刺激炎性因子釋放以及抑制纖溶系統(tǒng)而誘發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發(fā)生,而AS 是ASCVD 的病理基礎(chǔ),因此Lp(a)與ASCVD 的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性。然而隨著研究的深入,Kronenberg 等［9］發(fā)現(xiàn),Lp(a)是ASCVD的獨立危險因素且具有家庭遺傳性質(zhì)。

本研究收集了本院治療的280 例出院后2 年心血管事件再發(fā)生情況ASCVD 患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著Lp(a)水平的升高,ASCVD 事件再發(fā)生率持續(xù)上升,調(diào)整患者基礎(chǔ)影響因素后,Lp(a)水平與ASCVD 殘余風(fēng)險有明顯的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。在ASCVD 患者發(fā)病機制探析中,LDL-C 一致被認(rèn)為是其發(fā)生的獨立危險因素,控制血脂的治療是防治ASCVD 的基礎(chǔ)［10］。但隨著降血脂藥物的應(yīng)用發(fā)現(xiàn),使用降血脂藥物治療的患者仍具有較高的心血管殘余風(fēng)險［11］。張華［12］,馮國飛等［13］研究表明,LDL-C 達標(biāo),但Lp(a)明顯升高的患者,其心血管疾病仍不斷進展,這可能與Lp(a)水平升高有關(guān)。國外在9612 例多民族參與的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)［14］,Lp(a)水平與心血管疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān),Lp(a)水平每增加1 個標(biāo)準(zhǔn)差,心血管事件危險擴大1.21。這進一步證實了Lp(a)水平與心血管疾病殘留余險相關(guān),并獨立于LDL-C 和其他危險因素。本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致,即血清Lp(a)水平與ASCVD 的殘余風(fēng)險相關(guān)。

在Nestel 等［15］的研究中,評價了6 年中位隨訪期間Lp(a)水平與心血管疾病結(jié)局的關(guān)系。Lp(a)水平與總心血管事件相關(guān)(P<0.01),Lp(a)越高冠心病風(fēng)險越大。而本研究結(jié)果顯示,在對基線資料進行調(diào)整后,模型3 血清Lp(a)水平與冠心病事件發(fā)生風(fēng)險關(guān)聯(lián)不顯著。這與Nestel 等的研究結(jié)果不一致?？赡苁怯捎诒狙芯扛鞣纸M病例較少,冠心病事件共發(fā)生6 例,基數(shù)較少可能是導(dǎo)致得到此結(jié)果的主要原因,故未來將增加樣本量,延長隨訪時間,以進一步探討血清Lp(a)水平與冠心病事件的相關(guān)性。

研究顯示［16］,Lp(a)在ASCVD 形成中發(fā)揮重要作用,其主要是由于Lp(a)顆粒進入血管壁后產(chǎn)生具有高度免疫原性及促炎癥性的氧化LDL,同時Lp(a)顆粒中包含的氧化磷脂也可與載脂蛋白(a)共價結(jié)合誘導(dǎo)炎性因子的釋放；同時,Lp(a)可直接進入并累積在動脈內(nèi)膜或主動脈瓣葉誘發(fā)炎性反應(yīng)及鈣化［17］。除此之外,Lp(a)可與纖溶酶原占位競爭［18］,從而導(dǎo)致纖溶酶原對纖維蛋白溶酶的活化作用喪失,抑制纖維蛋白溶解,進而導(dǎo)致AS 的發(fā)生與發(fā)展,最終誘導(dǎo)ASCVD。目前,有學(xué)者提出,對于Lp(a)升高的患者建議采用抗血栓藥物進行治療。

綜上所述,血清Lp(a)水平與ASCVD 的殘余風(fēng)險呈正相關(guān),因此對于ASCVD 患者除了要積極維持血清LDL-C 水平穩(wěn)定外,也要重點關(guān)注血清Lp(a)水平的控制,以降低患者的殘余風(fēng)險。