孫森森，劉盈盈，呂榮榮，付莉

輸卵管癌肉瘤即惡性中胚葉混合瘤，又稱為惡性苗勒管混合瘤（malignant mixed müllerian tumor，MMMT），是一種罕見(jiàn)且具有高度侵襲性的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，常見(jiàn)原發(fā)部位為子宮、宮頸和卵巢，極少發(fā)生于輸卵管。輸卵管癌肉瘤的病因與機(jī)制至今尚不清楚，近年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)輸卵管惡性腫瘤的發(fā)生與乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）突變有關(guān)，對(duì)BRCA 基因的研究可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)輸卵管惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制，并指導(dǎo)生殖系統(tǒng)預(yù)防性手術(shù)及靶向治療[1]。在所有婦科惡性腫瘤中，輸卵管癌肉瘤約占0.1%～0.5%[2-3]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于輸卵管癌肉瘤病例的報(bào)道僅不足100 例，而國(guó)內(nèi)關(guān)于輸卵管癌肉瘤隨訪及預(yù)后的研究報(bào)道非常少，現(xiàn)就近十年國(guó)外報(bào)道的輸卵管癌肉瘤病例相關(guān)臨床特征、免疫組織化學(xué)、治療、預(yù)后及隨訪等方面進(jìn)行復(fù)習(xí)，進(jìn)一步增加臨床對(duì)輸卵管癌肉瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

1.1 筆者收治病例情況

1.1.1 病史 患者 女，71 歲，因絕經(jīng)后不規(guī)則陰道出血2個(gè)月，于2019 年10 月18 日就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科?；颊咦栽V2019 年8 月開(kāi)始出現(xiàn)少量不規(guī)則陰道出血，無(wú)明顯腹痛、腰痛酸脹等癥狀，無(wú)發(fā)熱、頭暈、心悸、氣短、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，一般狀況良好，飲食、睡眠佳。既往史：否認(rèn)高血壓、冠心病及糖尿病史，無(wú)手術(shù)、外傷史。月經(jīng)史：既往月經(jīng)規(guī)律，14 歲初潮，經(jīng)期3～7 d，月經(jīng)周期30 d，絕經(jīng)20 年?；橛罚涸? 產(chǎn)3，經(jīng)陰道自然分娩2 女1 子。家族史：否認(rèn)家族遺傳病史及類似病史。

1.1.2 入院檢查 婦科檢查示：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，陰道通暢，黏膜萎縮，陰道皺襞消失，少量暗紅色分泌物，輕度腥臭味；宮頸萎縮，光滑，宮頸無(wú)接觸性出血；子宮前位，萎縮，質(zhì)韌，活動(dòng)度稍差，無(wú)壓痛，雙附件區(qū)未及明顯異常。婦科彩色超聲示：子宮前位，萎縮，宮腔分離0.4 cm，內(nèi)回聲不均，單層內(nèi)膜0.1 cm，宮壁回聲欠均勻；左附件區(qū)未及明顯包塊，子宮右側(cè)見(jiàn)3.1 cm×1.4 cm 低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)見(jiàn)少量血流。超聲示：子宮萎縮，右附件區(qū)包塊，請(qǐng)結(jié)合臨床。腫瘤相關(guān)抗原CA125 為44.30 U/mL（參考范圍：0～35 U/mL），癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）及人絨毛膜促性腺激素（hCG）等均在參考值正常范圍內(nèi)。

1.1.3 手術(shù)及病理 排除手術(shù)禁忌證后，于2019 年10 月21日行宮腔鏡檢查術(shù)及宮腔鏡下診斷性刮宮術(shù)。宮腔鏡下探查見(jiàn)：宮腔形態(tài)尚存，內(nèi)膜凸凹不平，部分似爛肉樣組織，表面血管增生，質(zhì)地糟脆，雙側(cè)輸卵管開(kāi)口清晰，未見(jiàn)明顯排血、排液。宮腔鏡病理回報(bào)：（宮內(nèi)物）送檢凝血組織內(nèi)細(xì)胞有異型性，結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果符合惡性腫瘤，不能除外漿液性腺癌。免疫組織化學(xué)結(jié)果示：細(xì)胞角蛋白（CK）廣譜抗體（AE1/AE3）（+）、孕激素受體（PR）（灶+）、P16（+）、P53（+）、Ki-67（陽(yáng)性率40%）、WT1（+）、波形蛋白（Vimentin）（－）、雌激素受體（ER）（－）。初步診斷為：子宮內(nèi)膜惡性腫瘤。10 d 后，于我院再次行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)。術(shù)中探查：直腸子宮陷凹處可見(jiàn)一脫落的盆腔病灶，質(zhì)地糟脆，盆腔遍布菜花樣轉(zhuǎn)移病灶，子宮萎縮，左側(cè)輸卵管紫黑色、增粗變形，右側(cè)卵巢可見(jiàn)一大小約3 cm×1 cm 病灶。術(shù)后常規(guī)病理回報(bào)：①（盆腔病灶、左側(cè)輸卵管）癌肉瘤（上皮為漿液性癌，高級(jí)別，間葉為異源性間質(zhì)，內(nèi)見(jiàn)橫紋肌成分）；（左側(cè)）卵巢未見(jiàn)腫瘤，周圍組織內(nèi)見(jiàn)少許異型細(xì)胞巢，考慮為腫瘤成分，另見(jiàn)腎上腺殘留。免疫組織化學(xué)結(jié)果示：CK（AE1/AE3）（+）、CK7（+）、WT1（+）、PAX-8（+）、P53（+）、P16（+）、Ki-67（陽(yáng)性率60%）、純酰素2（PMAS2）（+）、MLH1（+）、MSH6（+）、MSH2（+）、突觸素（Syn）（部分+）、Vimentin（+）、肌間線蛋白（desmin）（間質(zhì)散在+）、CD10（間質(zhì)+）、上皮膜抗原（EMA）（上皮+）、成肌素（Myogenin）（間質(zhì)散在+）、MyoD1（間質(zhì)散在+）、D2-40（－）、嗜鉻素（CgA）（－）、α 抑制素（α-inhibin）（－）、鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）（－）、BRAFV600E 突變特異性抗體（VE1）（－）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）（－）、CD68（－）、ER（－）、PR（－）。②子宮內(nèi)膜高級(jí)別漿液性癌，肌層未見(jiàn)確切浸潤(rùn)，子宮表面見(jiàn)有腫瘤浸潤(rùn)，（右側(cè)）卵巢見(jiàn)有腫瘤浸潤(rùn)，（同側(cè)）輸卵管未見(jiàn)腫瘤。免疫組織化學(xué)結(jié)果示：PR（少許局灶+）、Ki-67（陽(yáng)性率70%）、P53（+）、P16（+）、WT1（+）、ER（－）。③慢性宮頸炎。④大網(wǎng)膜、闌尾未見(jiàn)腫瘤。術(shù)后診斷：左側(cè)輸卵管癌肉瘤Ⅱb 期，子宮內(nèi)膜漿液性癌Ⅰa 期?；颊呒凹覍倬芙^術(shù)后化療出院。

1.2 文獻(xiàn)報(bào)告病例情況

1.2.1 一般資料 復(fù)習(xí)2010 年至今國(guó)外報(bào)道的輸卵管癌肉瘤相關(guān)文獻(xiàn)8 篇共12 例病例[3-10]，并結(jié)合本例，共13 例，對(duì)其臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、輔助檢查、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行分析與總結(jié)。發(fā)病年齡為46～74 歲，平均年齡60 歲，絕經(jīng)11例，既往手術(shù)史中絕育術(shù)1 例、子宮次全切除術(shù)及單側(cè)附件切除術(shù)1 例、闌尾切除術(shù)1 例。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 大多數(shù)輸卵管癌肉瘤患者臨床癥狀無(wú)特異性，且與其他婦科疾病相似，常見(jiàn)的癥狀為陰道不規(guī)則出血、腹部疼痛、腹脹或腹部不適等。13 例患者的臨床表現(xiàn)中，陰道不規(guī)則出血7 例（53.8%），下腹疼痛6 例（46.2%），腹脹4例（30.7%），盆腔包塊3 例（23.1%），腹水3 例（23.1%），體質(zhì)量減輕1 例（7.7%），盆腔積血/腫瘤破裂1 例（7.7%）。因此，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的陰道不規(guī)則出血、非特異性腹痛、腹脹、盆腔包塊等癥狀，尤其是圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，除了考慮到臨床常見(jiàn)的婦科腫瘤外，應(yīng)提高對(duì)輸卵管惡性腫瘤的懷疑。

1.2.3 治療及預(yù)后 13 例患者的分期、治療及預(yù)后詳見(jiàn)表1。

表1 13 例輸卵管癌肉瘤患者的分期、治療及預(yù)后

2 討論

2.1 病理學(xué)特征 組織學(xué)上，癌肉瘤有癌和肉瘤兩種成分。癌成分可以是腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌等，肉瘤成分又有同源性和異源性之分，纖維肉瘤或平滑肌肉瘤為常見(jiàn)的同源性肉瘤，異源性肉瘤則起源于正常苗勒系統(tǒng)中不存在的成分，如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤及骨肉瘤等，以上不同組織學(xué)類型可單一出現(xiàn)，也可混合出現(xiàn)，回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)異源性肉瘤病例報(bào)道較多。該13 例輸卵管癌肉瘤病例中，9例有明確鏡下特征描述，其中組織學(xué)類型為同源性者2 例（22.2%）、異源性者7 例（77.8%）。在有明確免疫組織化學(xué)報(bào)告的病例中，標(biāo)志物Vimentin（+）5 例，WT1（+）2 例，desmin（+）2 例，CD10（+）2 例，PAX-8（+）2 例。其中Vimentin 是癌肉瘤的主要標(biāo)志物，在間質(zhì)成分中呈陽(yáng)性表達(dá)[11]。而PAX-8 是一種細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，近年來(lái)常作為婦科腫瘤的免疫標(biāo)志物，雖常見(jiàn)于惡性上皮成分中，但PAX-8 在苗勒管來(lái)源腫瘤中的鑒定作用已被廣泛接受[12]。因此，上述標(biāo)志物可考慮作為輸卵管癌肉瘤的檢測(cè)指標(biāo)。

2.2 輔助檢查 輸卵管惡性腫瘤術(shù)前診斷困難，無(wú)特異性的輔助檢查，容易漏診或誤診，常為術(shù)中探查偶然發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理診斷。輔助檢查：①超聲：婦科超聲可以表現(xiàn)為附件區(qū)囊實(shí)性占位，但難以與卵巢腫瘤鑒別，若超聲出現(xiàn)“宮腔積液”表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕輸卵管惡性腫瘤通過(guò)雙側(cè)輸卵管口向?qū)m腔排液的可能。②CT 或磁共振成像（MRI）：CT 在了解病變與周圍鄰近組織器官的關(guān)系、確定病變范圍等方面優(yōu)于超聲。相對(duì)于CT，MRI 對(duì)于輸卵管惡性腫瘤診斷的敏感度和特異度較高，不僅能更好地觀察到輸卵管臘腸樣外形、輸卵管積水、宮腔積液等典型的影像表現(xiàn)，還能與上皮性卵巢癌進(jìn)行鑒別[13]。③CA125：13例病例中，12 例有明確腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，其中5 例（38.5%）術(shù)前CA125 升高，CA125 對(duì)輸卵管癌肉瘤的預(yù)測(cè)作用尚無(wú)明確定論，但仍是較有意義的參考指標(biāo)，CA125 數(shù)值高往往提示腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后不良或生存期較短。④其他：宮腔鏡下可疑病灶活檢、陰道、宮頸或?qū)m腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查也可作為輔助檢查的手段，出現(xiàn)可疑病理結(jié)果時(shí)應(yīng)提高警惕。

2.3 治療及預(yù)后 癌肉瘤是少見(jiàn)的惡性腫瘤，預(yù)后極差，有相關(guān)研究通過(guò)對(duì)63 例婦科癌肉瘤患者的預(yù)后進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)平均生存期僅為15.4 個(gè)月[14]。目前認(rèn)為輸卵管癌肉瘤的治療、監(jiān)測(cè)和隨訪應(yīng)與卵巢癌一致。13 例輸卵管癌肉瘤患者中，12 例均在術(shù)后接受了聯(lián)合鉑類藥物的化療，其中1 例生存期超過(guò)5 年，該患者行全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清除術(shù)+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅲc 期，給予連續(xù)6 個(gè)周期紫杉醇（175 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）聯(lián)合化療。早期有學(xué)者推薦輸卵管癌肉瘤患者術(shù)后給予IEP 方案化療，近年來(lái)，常用的推薦方案包括卡鉑+異環(huán)磷酰胺、順鉑+異環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺+紫杉醇等[15]。因此，輸卵管癌肉瘤的治療主要以手術(shù)為主，最大程度切除原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，術(shù)后行輔助治療，建議以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

2.4 分析及總結(jié) 輸卵管惡性腫瘤術(shù)前不易診斷，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，且易發(fā)生漏診或誤診。分析該病例術(shù)前漏診原因：①臨床癥狀不典型，該患者僅表現(xiàn)為絕經(jīng)后間斷陰道出血2 個(gè)月，而多種婦科腫瘤均可有此臨床表現(xiàn)；②根據(jù)宮腔鏡病理結(jié)果可以首先診斷為子宮內(nèi)膜癌，但輸卵管惡性腫瘤很少見(jiàn)，雙癌合并更為罕見(jiàn)，初步診斷時(shí)不易考慮到；③行宮腔鏡探查宮腔時(shí)可見(jiàn)雙側(cè)輸卵管開(kāi)口清晰，無(wú)輸卵管口排血、排液等，未聯(lián)想到合并輸卵管惡性腫瘤；④CA125 輕度升高（44.30 U/mL），但CA125 在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、卵巢上皮腫瘤、間皮細(xì)胞腫瘤等發(fā)病時(shí)均可升高，不具有特異性。

總之，輸卵管癌肉瘤在臨床上十分罕見(jiàn)，術(shù)前診斷易首先考慮到常見(jiàn)婦科腫瘤而漏診或誤診，絕經(jīng)后女性出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、下腹疼痛、腹脹或盆腔包塊等臨床癥狀時(shí)，結(jié)合輔助檢查應(yīng)提高對(duì)輸卵管惡性腫瘤的懷疑，尤其是輸卵管癌肉瘤惡性度高，預(yù)后差，尚無(wú)明確有效的治療手段，對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)仍需進(jìn)一步學(xué)習(xí)和研究。