趙嫣虹，黃振炎

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510000；2.廣東省中山市中醫(yī)院，廣東中山528400)

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽為唯一或主要癥狀，伴或不伴有喘息、氣急等癥狀的不典型性哮喘[1]。慢性咳嗽是促使患者前往呼吸門(mén)診就診的最常見(jiàn)的癥狀之一，而根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心調(diào)查提示，慢性咳嗽患者三大主要病因是咳嗽變異性哮喘、上氣道-咳嗽綜合征以及嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎，其中咳嗽變異性哮喘占比高達(dá)32.6%[2]。萬(wàn)誠(chéng)等調(diào)查顯示，咳嗽變異性哮喘是廣東湛江地區(qū)慢性咳嗽患者的主要病因[3]。中西醫(yī)結(jié)合治療咳嗽變異性哮喘近來(lái)得到眾多關(guān)注，研究表明在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥辨證治療能夠更快地控制咳嗽癥狀，使患者獲益[4,5]。兩廣地區(qū)地處祖國(guó)大陸最南端，特殊的氣候環(huán)境造就了本地區(qū)人群特殊的體質(zhì)及疾病發(fā)展傾向。因此本文擬用數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)兩廣地區(qū)中醫(yī)治療咳嗽變異性哮喘的臨床用藥進(jìn)行分析，探究其中規(guī)律，以期能夠?yàn)榭人宰儺愋韵R床治療提供新的思路與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方三大數(shù)據(jù)庫(kù)，以“咳嗽變異性哮喘”、“咳嗽變異型哮喘”、“變異型哮喘”、“CVA”等為關(guān)鍵詞，檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)的中醫(yī)治療咳嗽變異性哮喘的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究地點(diǎn)為廣東、廣西地區(qū);②符合咳嗽變異性哮喘西醫(yī)診斷、文獻(xiàn)中有明確中醫(yī)證候診斷者;③采用內(nèi)服法治療咳嗽變異性哮喘且藥物組成詳細(xì)，療效確切。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)

①咳嗽變異性哮喘合并其他疾病的研究；②含14 歲以下兒童、妊娠期、圍產(chǎn)期、月經(jīng)期等特殊人群研究；③藥物離子導(dǎo)入或其他外治法、護(hù)理類(lèi)、綜述類(lèi)、動(dòng)物模型類(lèi)及藥理類(lèi)文獻(xiàn)；④重復(fù)或高度相似的文獻(xiàn)按一篇錄入。

1.4 藥物規(guī)范及錄入

按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選，并對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的方藥進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)。對(duì)文獻(xiàn)中本質(zhì)相同、名稱(chēng)不同的中藥，參照《中藥學(xué)》（第2版）[6]進(jìn)行統(tǒng)一，如：蟬蛻、蟬衣均統(tǒng)一錄入為蟬蛻；苦杏仁、北杏仁均統(tǒng)一錄入為杏仁等。藥物炮制方法未標(biāo)明者，均按照生者錄入。為防止藥物頻次降低，影響關(guān)聯(lián)性的判斷，將炙甘草、法半夏、炒白術(shù)等分別錄入為甘草、半夏、白術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 藥物分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中共獲得處方80 個(gè)，共涉及中藥124味，總頻次887 次。使用頻次超過(guò)14 次以上的藥物有24味，其中頻次最高的分別為：甘草、麻黃、杏仁、半夏、地龍等（表1）。依據(jù)藥物的功效對(duì)藥物進(jìn)行歸類(lèi)，其中使用頻率最高類(lèi)別是補(bǔ)虛藥（表2）。對(duì)藥物的性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，使用頻率較高的溫性藥物，占比49.33%；其次是寒性藥物，占比28.10%。而藥味方面，苦味、辛味及甘味藥物使用頻率較高，分別占比30.66%、30.24%、29.90%。藥物歸經(jīng)方面分析，歸肺經(jīng)的藥物占全部藥物的20.05%，其他依次是脾經(jīng)、胃經(jīng)（表3）。

表1 藥物使用頻次分析Table 1 Frequency of drug use

表2 藥物功效分析Table 2 Classification of drug efficacy

2.2 組方規(guī)律分析

使用平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析”功能，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行組方分析。將支持度設(shè)置為“12”，即某藥或某組合在至少12 首處方中出現(xiàn)；置信度設(shè)置為“0.9”，即A 藥出現(xiàn)時(shí)B 藥出現(xiàn)的概率為90%，進(jìn)行運(yùn)算并將所得的結(jié)果進(jìn)行可視化展示。結(jié)果顯示，常用藥物組合達(dá)88 對(duì)，其中出現(xiàn)頻率≥20 次的藥物組合有10對(duì)，最高頻率的藥對(duì)是半夏-甘草（表4）。在藥物組合關(guān)聯(lián)方面，由于甘草在多數(shù)方劑中發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，故本文未列出甘草作為B藥而出現(xiàn)的情況，置信度≥0.9 的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則所得結(jié)果展示見(jiàn)表5，網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖1。

2.3 基于熵聚類(lèi)方法的新方分析

使用軟件中“新方分析”板塊，通過(guò)熵聚類(lèi)等算法，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，提取藥物核心組合以及潛在新方，結(jié)果見(jiàn)表6，核心組合網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖2。新方組合網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖3。

表3 藥物性味、歸經(jīng)分析Table 3 Medicinal flavors and meridian tropism

表4 藥物組合模式Table 4 Drug combination mode(support 12，confidence 0.9)

表5 藥物關(guān)聯(lián)分析：Table 5 Drug association analysis(support 12，confidence 0.9)

圖1 藥物關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 1 Networking displays of drug associations

表6 核心組合及新方組合Table 6 Core combination and new prescriptions

圖2 核心組合網(wǎng)絡(luò)展示Figure 2 Network display of core composites

圖3 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示Figure 3 Network display of new prescriptions

3 討論

咳嗽變異性哮喘，其氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性粒細(xì)胞聚集、支氣管組織損傷及支氣管平滑肌反應(yīng)性增強(qiáng)等一系列病理生理過(guò)程與典型哮喘相似[7]，因此治療思路與典型哮喘相同，主要以支氣管舒張劑及糖皮質(zhì)激素特別是吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）為主。但由于患者依從度差、長(zhǎng)期ICS 治療的副作用等問(wèn)題，本病臨床控制現(xiàn)狀仍不理想。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)咳嗽變異性哮喘的對(duì)應(yīng)病名，現(xiàn)代中醫(yī)多根據(jù)臨床表現(xiàn)，將本病歸入“咳嗽”的范疇?？人宰儺愋韵l(fā)作急驟，僅部分人發(fā)病前有鼻癢、咽癢等前驅(qū)癥狀，而不發(fā)作時(shí)又與常人無(wú)異，符合風(fēng)邪“風(fēng)勝則癢、風(fēng)性主動(dòng)”的特點(diǎn)。國(guó)醫(yī)大師晁恩祥教授提出咳嗽變異性哮喘為“風(fēng)咳”的診斷，認(rèn)為本病為風(fēng)邪犯肺所致[8]。《素問(wèn)·宣明五氣篇》云:“五氣所病……肺為咳”，咳嗽總不離肺。肺為一身之華蓋，外來(lái)邪風(fēng)從皮毛、口鼻而入，肺臟首先受邪。風(fēng)性宣揚(yáng)，肺氣受邪而失于斂降，發(fā)為咳嗽，是本病的核心病機(jī)。兩廣地區(qū)地屬嶺南，夏長(zhǎng)而炎熱，冬季溫暖。宋代嶺南醫(yī)家陳昭遇有云：“夫嶺南土地卑濕，氣候不同，……風(fēng)濕之氣易于傷人”[9]。濕氣四伏，又加熱氣熏蒸，易傷人脾胃。清代廣東名醫(yī)何夢(mèng)瑤云“濕，在天為濕氣，在地為土，在人為脾胃”[10]。脾為后天之本，濕困戀于脾，脾不健運(yùn)，則氣血乏源。正氣衰憊，則腠理疏松，邪氣更易侵犯人體。肺金脾土，母子相生，脾為痰源，脾弱則痰濕內(nèi)困，上泛于肺，則咳嗽變異性哮喘多夾痰，因偏濕、夾熱的不同而痰色或白或黃。

根據(jù)對(duì)所得方藥進(jìn)行分析，兩廣地區(qū)中醫(yī)治療咳嗽變異性哮喘，有四大用藥的原則。第一，把握感風(fēng)而發(fā)的常見(jiàn)病因，多用蟬蛻、防風(fēng)等疏散風(fēng)邪。蟬蛻甘寒，外能疏散肺經(jīng)風(fēng)熱、利咽開(kāi)音，內(nèi)又能入肝經(jīng)息風(fēng)解痙；防風(fēng)為風(fēng)中之潤(rùn)劑，性甘緩，能疏風(fēng)而不峻，對(duì)治內(nèi)風(fēng)外風(fēng)都有作用。第二，關(guān)注肺失宣降的核心病機(jī)，廣泛使用麻黃、杏仁、紫蘇子、桔梗等撫理肺氣。麻黃力能開(kāi)宣肺氣，止咳平喘，自仲景起多用麻黃開(kāi)達(dá)體表，宣提肺氣；杏仁功在降氣斂肺，止咳平喘，《本草便讀》認(rèn)為其“功專(zhuān)降氣，氣降則痰消嗽止”[11]；紫蘇子降肺下氣，化痰平喘，配合桔梗升散宣肺，利咽祛痰。四藥兩兩相配，一升一降，均為調(diào)順?lè)螝獾慕?jīng)典良配。第三，重視顧護(hù)脾胃后天之本，善用白術(shù)、黨參、黃芪等益氣健脾之品。白術(shù)甘溫味苦，專(zhuān)入脾胃，既能健脾益氣，又能燥濕利水，與人參、茯苓、甘草等并為四君，是健益脾氣的第一藥方；黨參甘平，《本草正義》中稱(chēng)贊其“力能補(bǔ)肺養(yǎng)胃，潤(rùn)肺生精，健運(yùn)中氣，本與人參不甚相遠(yuǎn)。其尤可貴者,則健脾而不燥，滋胃而不濕,潤(rùn)肺而不犯寒涼,養(yǎng)血而不偏滋膩。鼓舞清陽(yáng),振動(dòng)中氣,而無(wú)剛燥之弊”[12]；黃芪微溫，既補(bǔ)氣守中，更能升提走表，對(duì)脾肺兩虛之自汗、易感多有助益。第四，不忘兼治痰濕咳嗽之標(biāo)，加用茯苓、陳皮、紫苑、款冬花等化痰止咳之品。茯苓甘淡，利水而不傷正，可配伍應(yīng)用于寒熱虛實(shí)各類(lèi)痰飲所致的疾??；陳皮是廣東道地藥材，陳久彌香，專(zhuān)治脾胃氣滯兼痰濕壅盛者，作用溫和平緩，是理氣燥濕之上品；紫菀、款冬二藥甘苦溫，歸肺經(jīng)，功能潤(rùn)肺下氣，消痰止咳，兩者配伍應(yīng)用，無(wú)論外感內(nèi)傷、寒熱虛實(shí)之痰飲咳嗽均可應(yīng)用。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)能夠基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類(lèi)方法，對(duì)核心藥對(duì)進(jìn)行挖掘并構(gòu)成新的處方。結(jié)果顯示，兩廣地區(qū)治療咳嗽變異性哮喘的核心組合共5 組，挖掘出新處方5 個(gè)。其中涉及核心藥物有黃芩、百部、荊芥、地龍、僵蠶、柴胡、枳殼、前胡、白芥子、萊菔子、神曲、牛蒡子、枇杷葉等。這些中藥中，除了上述提到的具有祛風(fēng)理肺，健脾化痰等的功效外，還有疏散風(fēng)熱、補(bǔ)益脾肺、消食和胃、祛風(fēng)止痙等作用。對(duì)于咳嗽變異性哮喘且有不同兼證者，可以加減運(yùn)用。其中柴胡即能疏風(fēng)熱又疏肝解郁，配伍黃芩有小柴胡湯和解少陽(yáng)之意，適用于兼有心煩喜嘔的患者[13]；百部潤(rùn)肺下氣，可治各類(lèi)新老咳嗽，多配伍白芥子加強(qiáng)化痰止咳之功，研究表明百部中含有的百部生物堿能夠降低中樞興奮性，抑制咳嗽，且部分百部生物堿的活性可與同等濃度的磷酸可待因相當(dāng)[14]；枇杷葉清肺兼能止嘔，可應(yīng)用于兼有胃熱嘔吐、久咳嘔吐患者[15]；地龍善治哮喘，能與麻黃等同用而增效，多治久經(jīng)咳喘而不愈者，現(xiàn)代研究表明，麻黃、地龍藥對(duì)具有舒張離體氣管平滑肌和抑制氣管上皮離子分泌的作用[16]；僵蠶咸平，能疏風(fēng)散熱，化痰散結(jié)，國(guó)醫(yī)大師干祖望先生常用白僵蠶治療咽癢則咳、不癢不咳、癢止咳止的“喉咳”病，認(rèn)為其有抗過(guò)敏之效，可治外感失治、久咳不愈者[17]；萊菔子消食和胃，對(duì)兼有食積氣滯、脘腹脹痛患者可有療效，現(xiàn)代藥理研究也表明萊菔子可以升高胃腸積熱模型大鼠血清中胃饑餓素含量，從而增強(qiáng)小腸推進(jìn)作用[18]，而神曲“能化水谷宿食，徵氣，健脾暖胃”[19]，兩者配伍可用于咳嗽兼食滯胃積、不思飲食之人。以上眾多新藥對(duì)、新方組合，體現(xiàn)中醫(yī)辨證治療咳嗽變異性哮喘的優(yōu)越性，同時(shí)也為臨床新藥研制提供了一定的方向。當(dāng)然，基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類(lèi)方法所得出的藥對(duì)組合和新方尚未經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，亟需結(jié)合具體患者進(jìn)行分析、應(yīng)用、評(píng)價(jià)及修訂。而目前對(duì)兩廣地區(qū)濕熱氣候下咳嗽變異性哮喘患者發(fā)病的特殊性研究也相對(duì)較少，已有部分研究存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或基礎(chǔ)西醫(yī)治療不規(guī)范等問(wèn)題，值得反思和改進(jìn)。