黃斌 趙志友 陳士新 付偉 王建莊 周慶元 馬武 景文江

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌的基本類型之一，屬于未分化的高度惡性肺癌，80%的患者在被診斷時(shí)處于中晚期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會[1]。因此，根據(jù)患者的不同情況，采取綜合治療措施，并盡量采用微創(chuàng)治療，以減輕腫瘤的負(fù)擔(dān)，改善患者的癥狀。放射性粒子植入是一種局部治療方法，具有靶區(qū)的劑量高，周圍正常組織受量低、治療效果好、并發(fā)癥的發(fā)生率低的特點(diǎn)[2]。125I放射療法是一種治療惡性腫瘤的新方法已被廣泛用于治療前列腺，頭頸，胰腺，婦科和胃腸道惡性腫瘤，并顯示出良好的療效[3]，但關(guān)于125I顆粒治療SCLC的報(bào)道較少。腫瘤標(biāo)志物由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生，或由宿主對腫瘤刺激的應(yīng)答產(chǎn)生，能反映腫瘤發(fā)展并監(jiān)測治療效果[4]。腫瘤異常蛋白(TAP)多種正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的常見物質(zhì)，作為早期診斷腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，具有特異性高，敏感性高的特點(diǎn)[5]。為了探討CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療SCLC的臨床效果及對血清TAP表達(dá)的影響，本次研究選取2016年2月至2018年5月在我院治療的105例SCLC患者進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年5月在我院治療的SCLC患者105例，根據(jù)治療方案分為觀察組(n=55)和對照組(n=50)，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④卡氏評分>70分；⑤具有可測量的病灶；⑥患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心、肝、腎等其他臟器疾病；②合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

1.3 治療及隨訪方法 2組患者均接受EP化療。

1.3.1 對照組：采用線性加速器放療以58～70 GV的劑量接受常規(guī)放療，5次/周，2 GV/次。靶區(qū)包括可見原發(fā)灶和亞臨床灶，淋巴結(jié)包括輻射野，同側(cè)肺門和總縱隔淋巴結(jié)。

1.3.2 觀察組：給予CT引導(dǎo)下125I放射性粒子，采用TPS(珠海合佳醫(yī)療器械有限公司)三維重建CT圖像，計(jì)算GTV。 PTV定義為GTV外擴(kuò)1～1.5 cm，90%等劑量曲線覆蓋，周圍匹配劑量為120 Gy，125I粒子與小腸壁之間的距離≥1 cm，由此計(jì)算出要植入的顆粒的量和強(qiáng)度。125I粒子植入。在術(shù)前禁食24 h，在術(shù)前12 h 使用10 g硫酸鎂清潔腸道，術(shù)前30 min注射地西泮和山莨膽堿各10 mg?；颊咂届o地呼吸，并且進(jìn)行CT掃描，層厚度為5 mm。在體表的穿刺部位注射5%利多卡因局部麻醉?；颊咂届o的呼吸，在呼氣結(jié)束時(shí)屏住呼吸進(jìn)行穿刺。采用分步進(jìn)針法進(jìn)行腫瘤穿刺。進(jìn)行多次CT掃描以確認(rèn)針尖的方向，采用退針法植入125I粒子，每退針0.5～1 cm植入1個(gè)粒子[6]。在顆粒植入后2個(gè)月，進(jìn)行CT掃描。每3個(gè)月至少進(jìn)行1次隨訪，隨訪包括體檢，增強(qiáng)CT掃描，腹部B超，胸部X線和其他影像學(xué)檢查，以及腫瘤標(biāo)志物，肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，血液一般檢查等。

1.4 檢測方法 在入組前，清晨空腹從2組受試者中收集25 μl外周靜脈血，制備血液涂片并晾干。血涂片晾干后將TAP檢測試劑搖勻靜置10 min，使用滴膠吸頭吸出上清液，在血涂片上垂直滴加3滴，靜置2 h，在4倍物鏡下觀察 TAP 凝聚顆粒。TAP測試綜合診斷儀器和TAP附聚助劑由浙江瑞晟醫(yī)療技術(shù)有限公司提供。

1.5 近期療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：病灶完全消失，且至少維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶較治療前縮小≥50%；穩(wěn)定(SD)：病灶較治療前縮小<50%或增大<25%；進(jìn)展(PD)：病灶較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 觀察組近期療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，其治療總有效率為78.18%。見表2。

表2 2組近期療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后血清TAP水平比較 觀察組和對照組治療1個(gè)月后血清TAP均較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療1個(gè)月后血清TAP明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清TAP水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)比較 觀察組放射性肺炎發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組和對照組骨髓抑制、氣胸及咯血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

2.4 2組中位生存時(shí)間比較 觀察組中位生存時(shí)間為22個(gè)月(95%CI：20.87～23.13)，明顯長于對照組的14個(gè)月(95%CI：12.46～15.54)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.386，P<0.05)。見圖1。

圖1 2組中位生存時(shí)間圖

3 討論

SCLC腫瘤細(xì)胞的增殖時(shí)間短，惡性程度高，在早期易于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并且預(yù)后不良。目前對于SCLC的治療仍以化療為基礎(chǔ)，輔以手術(shù)，放療，預(yù)防性腦放療等多種治療方法[6,7]。放射性粒子植入作為一種局部放射療法被廣泛用于腫瘤的臨床治療，具有在靶區(qū)高劑量而在靶區(qū)外低劑量的特點(diǎn)，因此可以避免對周圍正常組織和器官的影響，從而提高了放射治療的增益比，減少了放射損傷的發(fā)生。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮放射性核素植入不需要手術(shù)，可以在局部麻醉下進(jìn)行，是一種具有治愈性治療潛力的微創(chuàng)治療方法[8]。放射性粒子植入可以使靶區(qū)域的輻射劑量比外部劑量增加一倍以上，而腫瘤組織的正常劑量低，并且治療過程不受諸如呼吸的人類運(yùn)動的影響[9]，是一種完全意義上的三維適形放射治療。

間質(zhì)植入125I放射性粒子結(jié)合手術(shù)治療胃腸道惡性腫瘤是一種新的治療方法。腫瘤細(xì)胞在DNA合成后期和增殖周期中的有絲分裂期間對γ射線極其敏感，125I放射性粒子可以180 d進(jìn)行連續(xù)放射治療，作用機(jī)制是粒子植入腫瘤組織中繼續(xù)發(fā)射低能X射線和γ射線，靠近腫瘤細(xì)胞并斷裂其DNA鏈，破壞DNA來有效地殺死腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮治療作用[10-12]。由于這種治療是連續(xù)近距離放療，其對腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)防和控制明顯優(yōu)于體外放射治療，并發(fā)癥少且表現(xiàn)輕微。手術(shù)操作要點(diǎn)是保持胃的空虛；胃腸造影：勾勒空腔臟器的輪廓，清楚顯示危及器官；強(qiáng)化CT，避免損壞血管，胰管，膽總管和其他器官，了解病變區(qū)域[13]。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效明顯優(yōu)于對照組，中位生存時(shí)間明顯延長。說明CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療的療效較好，生存期略低于國外研究，可能國外研究大部分患者選擇同步放化療有關(guān)。由于125I粒子植入治療是連續(xù)照射，對周圍肺組織和骨髓的射線積累較少，輻射劑量比常規(guī)放療時(shí)要好。

腫瘤標(biāo)志物對肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷具有一定的臨床價(jià)值[14]。然而，目前在臨床實(shí)踐中廣泛使用的與肺癌有關(guān)的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的敏感性和特異性受到限制[15]。TAP檢測技術(shù)可在單個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)中全面檢測數(shù)十種糖鏈異常的腫瘤標(biāo)志物，TAP在凝結(jié)劑的幫助下聚集形成特殊的晶體顆粒，然后測量聚集體的面積[16]。與正常糖鏈蛋白相比，TAP具有更長的糖鏈和復(fù)雜的分支結(jié)構(gòu)，其在外周血中的表達(dá)水平可以間接反映腫瘤細(xì)胞的數(shù)量和腫瘤的惡性程度[17]。

2種方法治療1個(gè)月后血清TAP均較治療前降低，CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療患者血清TAP明顯低于常規(guī)放療患者。這可能是由于CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入會抑制組織中異常糖鏈蛋白的產(chǎn)生，從而表現(xiàn)為TAP表達(dá)水平的下降。從不良反應(yīng)來看，2種方法均不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組放射性肺炎發(fā)生率明顯低于對照組，由于具有一定活性的微密封125I粒子在CT引導(dǎo)下通過經(jīng)皮穿刺被植入實(shí)體瘤中，可以低劑量率持續(xù)照射來殺滅腫瘤細(xì)胞，創(chuàng)傷少。

腫瘤標(biāo)志物對于早期發(fā)現(xiàn)并診斷肺癌具有一定的臨床價(jià)值，然而在對SCLC的研究[18-20]中發(fā)現(xiàn)常見的癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，細(xì)胞角質(zhì)蛋白 19 片段抗原 21-1(CYFRA21-1)等血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的靈敏度和特異度相對較低，因此本研究使用TAP檢測技術(shù)達(dá)到多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的目的，提高診斷的靈敏度，對SCLC患者的治療效果進(jìn)行有效評估。

綜上所述，CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療SCLC有較好的臨床效果，明顯降低血清TAP水平。