王帥 鞏雅寧 孟磊 葛青峰 趙雅芳 張靜

惡性腫瘤(癌癥)已經(jīng)成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，防控形勢嚴峻。胃癌發(fā)病率位居我國惡性腫瘤發(fā)病第二位，如何早期發(fā)現(xiàn)胃癌是提高患者生存率的關(guān)鍵。在常規(guī)體檢中每個人都做胃鏡檢查是不現(xiàn)實的，通過非侵入性血清學(xué)檢測將可能患有胃疾病的高危人群篩查出來，再進行胃鏡檢查是一個切實可行的方案。利用血清胃蛋白原(pepsinogen，PG)測定進行胃癌早期診斷的人群普查以及作為胃癌預(yù)防干預(yù)計劃，在日本、韓國、北美、西班牙等國家已經(jīng)實施。胃功能四項包括 PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值、胃泌素-17(G17)和幽門螺桿菌(H.pylori)抗體，是臨床上常用的用于診斷胃部病變的主要指標，可用于疾病的早期診斷，同時也用于疾病發(fā)展的預(yù)測，以及疾病預(yù)后評估等。該四項指標的動態(tài)變化與不同部位胃黏膜的分泌狀態(tài)、功能變化及感染情況密切相關(guān)[1-3]。2014 年4月發(fā)布的《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》及2017年《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見》均推薦胃功能四項進行初篩[4,5]。本研究通過檢測胃癌篩查目標人群中的PGⅠ,PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值、G17和H.pylori抗體進行測定，分析比較在不同性別組、不同年齡組、不同風(fēng)險組、不同疾病組人群中血清含量水平，并分析比較不同疾病組的風(fēng)險人數(shù)，對今后的臨床應(yīng)用提供有意義的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院胃癌篩查目標人群2019年4月至2020年4月人員1 000例，其中男488例，女512例；年齡40～75歲，平均(61.22±8.48)歲，其中40～49歲99例，50～59歲307例，60～69歲385例，70～75歲209例。

1.2 入組標準 年齡40～75歲，接受本檢查前2周內(nèi)未服用影響本研究觀察的藥物(包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等)，且符合一列任意一條者，建議其作為胃癌篩查對象人群：(1)胃癌高發(fā)地區(qū)人群；(2)H.pylori感染；(3)既往有慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、手術(shù)后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等胃癌前疾?。?4)胃癌患者一級親屬；(5)存在胃癌其他風(fēng)險因素(如攝入高鹽、腌制飲食、吸煙、重度飲酒等)。

1.3 新型胃癌篩查評分系統(tǒng) 該系統(tǒng)包含5個變量，總分0～23分，根據(jù)分值分為胃癌高風(fēng)險人群(17～23分)，胃癌發(fā)生風(fēng)險極高；胃癌中風(fēng)險人群(12～16分)，有一定胃癌發(fā)生風(fēng)險；胃癌低風(fēng)險人群(0～11分)，胃癌發(fā)生風(fēng)險一般。見表1。

表1 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)

1.4 胃鏡檢查、活檢和病理診斷 所有的研究對象行胃鏡檢查時在5個固定部位行標準活檢取材，包括胃體大彎側(cè)和小彎側(cè)各2塊，胃竇大彎側(cè)和小彎側(cè)各2塊，胃角1塊。活檢組織要足夠大且深及黏膜肌層。常規(guī)制備石蠟切片，由固定的經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師讀片診斷。慢性胃炎的病理診斷采用直觀模擬評分法，胃竇和胃體萎縮程度分別取大彎側(cè)和小彎側(cè)的平均值。若內(nèi)鏡下胃黏膜有明顯病變者，則只需對病變部位常規(guī)活檢。

1.5 儀器與試劑 儀器為艾德康全自動酶免分析儀，試劑為必歐瀚生物技術(shù)公司提供的G17、PGⅠ和PGⅡELISA 免疫分析試劑盒，以及南通伊仕生物技術(shù)股份公司膠體金法幽門螺桿菌IgG抗體試劑盒。

1.6 方法 所有接受測定的人員均采集早晨空腹靜脈血5 ml進行G17，PGⅠ和PGⅡ，PGR和H.pylori-IgG濃度的血清學(xué)測定。靜置0.5 h后離心，3 000 r/min 離心5 min后分離出血清，馬上進行檢測。然后用一次性塑料吸管吸取血清2滴，加到試紙卡的加樣孔內(nèi)，加樣后，5 min及15 min觀察并記錄結(jié)果。所有標本均嚴格按照實驗室標準操作程序進行操作。

1.7 判斷標準 參考試劑盒說明書G17正常參考值區(qū)間為1～7 pmol/L，PGⅠ正常參考值區(qū)間為70～165 μg/L，PG Ⅱ正常參考值區(qū)間為3～11 μg/L，試劑卡在檢測線和質(zhì)控對照線處出現(xiàn)兩條紫紅色條帶界定為H.pylori陽性，只在質(zhì)控對照處出現(xiàn)一條紫紅色條帶為陰性。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較 不同年齡組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17各項指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同年齡組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

2.2 不同性別血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較 男性患者的PGⅠ、PGⅡ水平高于女性患者(P<0.05)，男性患者與女性患者的PGR和G-17指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同性別PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

2.3 H.pylori陽性與陰性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較 H.pylori陽性患者的PGⅠ、PGⅡ、PGR水平高于H.pylori陰性組(P<0.05)，H.pylori陽性與陰性患者的G-17水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 H.pylori陽性與陰性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

2.4 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)不同風(fēng)險人群分類 男性高風(fēng)險人數(shù)明顯多于女性高風(fēng)險人數(shù)。見表5。

表5 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)不同風(fēng)險人群分類 人,例(%)

2.5 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)不同風(fēng)險人群患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較 高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險人群三組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17各項指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)不同風(fēng)險人群患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

2.6 非萎縮性胃炎組，萎縮性胃炎組，胃癌組PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較 在篩查者中有224人行胃鏡檢查，3組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較，非萎縮性胃炎組，萎縮性胃炎組，胃癌組，3組血清PGⅡ、G-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而PGⅠ、PGR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。胃癌組全部為高風(fēng)險人群，比例為100%，萎縮性胃炎組高風(fēng)險人群為56例(44.1%)，非萎縮性胃炎組高風(fēng)險人群為19例(20.7%)。見表7、8。

表7 3組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

表8 3組患者按新型胃癌篩查評分系統(tǒng)不同風(fēng)險人群人數(shù) 例(%)

3 討論

PG是反映胃體黏膜泌酸功能的良好指標，當胃體萎縮時，PGⅠ下降，因此PG可以用來診斷胃黏膜萎縮，被稱為“血清學(xué)活檢”。Suumann等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在胃體萎縮時，胃蛋白酶原水平和他們的比值降低，同時G-17水平升高。G-17的分泌水平反應(yīng)胃酸分泌水平，當胃酸升高時其降低，當應(yīng)用抑酸藥物等因素后使胃酸減少，其水平升高。當胃竇萎縮時，因缺乏G細胞，G-17含量低。有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)胃癌以腺體萎縮和腸化生為特征，從而會導(dǎo)致主細胞的數(shù)量減少，主細胞的丟失導(dǎo)致外周血中的PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值降低，隨著年齡的增長，萎縮/化生性改變變得更廣泛。這個萎縮性改變的延長是胃癌風(fēng)險的良好指標[6,7]。由于胃癌是由慢性胃炎、萎縮、腸化和瘤變逐級發(fā)展而來，因此G17和PG可以用于胃癌篩查[8]。

H.pylori感染是目前公認的消化性潰瘍病、慢性胃炎和胃癌發(fā)病的主要后天因素[9]。H.pylori感染與胃癌風(fēng)險之間存在密切關(guān)系[10-12]。Uemura等[13]對1 526 名患者進行了10年的觀察，結(jié)果顯示，在所有感染H.pylori的個體中，有5%的人發(fā)現(xiàn)了胃癌，而在未感染的個體中沒有發(fā)現(xiàn)。

本研究中，我們首先對不同年齡組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同年齡組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17各項指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意(P>0.05)。男性患者的PGⅠ、PGⅡ水平高于女性患者(P<0.05)，男性患者與女性患者的PGR和G-17指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。H.pylori陽性患者的PGⅠ、PGⅡ、PGR水平高于H.pylori陰性組(P<0.05)，H.pylori陽性與陰性患者的G-17水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

韓國已經(jīng)開展了針對40歲以上的高危人群進行一年2次的內(nèi)窺鏡檢查，將胃癌相關(guān)病死率降低了47%[14]。在日本，通過廣泛的血清胃蛋白酶原檢測結(jié)合胃鏡檢查作為篩查，成功的診斷大多數(shù)早期胃癌，這些早期胃癌患者的5年生存率超過90%，這項篩查計劃使日本胃癌的5年總體生存率達到40%～60%，遠高于大多數(shù)國家的20%左右的生存率[15]。

Yamaguchi等[12]報告了于2011年至2013年對36 627人的研究調(diào)查結(jié)果，其中16 965人接受了ABC法的血液檢查用H.pylori和血清胃蛋白酶原聯(lián)合檢測，并根據(jù)胃癌發(fā)生的危險性分層篩選出8 083人建議進一步行內(nèi)鏡檢查，實際上共有2 911人接受了內(nèi)窺鏡檢查。結(jié)果65例患者檢出胃癌，檢測胃癌發(fā)生率0.34%，其中52例(80%)診斷為早期胃癌，進展期胃癌13例，行內(nèi)鏡下切除術(shù)26例，行根治性手術(shù)治療29例，拒絕或放棄治療10例。

李彥科等[16]對2010年1月至2016年3月遼寧701例患者進行胃功能四項檢測，研究發(fā)現(xiàn)遼寧省人群胃癌診斷的cut-off值為血清PGⅠ≤94.3 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤9.3，兩項指標均可以作為胃癌篩查的分子標志物，當二者并聯(lián)時可得到更優(yōu)的靈敏度。

我們按新型胃癌篩查評分系統(tǒng)，首先對不同風(fēng)險人群人數(shù)進行分析。結(jié)果顯示男性高風(fēng)險人數(shù)明顯多于女性高風(fēng)險人數(shù)。然后不同風(fēng)險人群患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險人群3組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17各項指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。最后對非萎縮性胃炎組，萎縮性胃炎組，胃癌組進行分析，結(jié)果顯示3組血清PGⅡ、G-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意(P<0.05)，且G-17水平差異更有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而PGⅠ、PGR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，胃癌組全部為高風(fēng)險人群，比例為100%，萎縮性胃炎組高風(fēng)險人群為56人，比例為44.1%，非萎縮性胃炎組高風(fēng)險人群為19人，比例為20.7%。男性及H.pylori陽性人群患胃部疾病風(fēng)險有所增加，PGⅡ、G-17可作為觀察指標，且G-17意義更大，對于高風(fēng)險人群，應(yīng)行胃鏡檢查以明確診斷。

自2019 年4月份至2020年4月份，我院已完成篩查人員1 000例，其中男488例，女512例。其中高危人群占13.8%(男126例，女12例)、中危人群占38.7%(男239例，女148例)、低危47.5%(男122例，女353例)，發(fā)現(xiàn)異常的后進一步行胃鏡檢查224例，共發(fā)現(xiàn)5例胃癌，5例胃癌患者中，1例為早癌，于內(nèi)鏡下行黏膜病變ESD切除術(shù)，術(shù)后病理示：黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變，小灶癌變?yōu)楦?中分化腺癌，腫瘤侵至黏膜固有層，放棄治療1例，胃癌已行胃癌根治術(shù)并聯(lián)合快速康復(fù)3例，手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)較好，術(shù)后病理證實為進展期胃癌。

對于那些抗H.pylori抗體和血清PG檢測均為陰性的人一般可以被排除在人群篩查之外，他們被認為患胃癌的風(fēng)險極低。Masaru等[17]通過對本中心確診的胃癌患者進行檢測來驗證這一假設(shè)，抗H.pylori抗體和血清PG均為陰性的患者(“陰性組”)占胃癌患者的10%。這些胃癌患者很容易發(fā)生通過血清檢測逃避診斷。Correa[18]研究發(fā)現(xiàn)PG測試作為一種有用的篩查試驗，可以用來檢測胃癌高危人群的萎縮性胃炎，而不是篩查癌癥本身。它們反映了胃體黏膜的萎縮程度，但對于評價局限于胃竇黏膜的萎縮沒有太大價值，胃竇黏膜萎縮是胃癌前病變的常見組成部分。這就解釋了一些顯性胃癌患者PG值正常的原因。

不可否認的是，我們的研究仍存在一定的局限性。一個是研究對象的樣本量仍不足夠，另一個是發(fā)現(xiàn)的早癌例數(shù)較少，因邢臺屬于胃癌高發(fā)區(qū)，我院篩查人員較多來自邢臺下縣，早癌篩查意識較差，發(fā)現(xiàn)疾病多較晚，今后尚需要宣傳更多宣傳早癌篩查及總結(jié)更大規(guī)模病例的研究。

下一步我們將對所有篩查人群進行定期的隨訪，對低危人群建議1年復(fù)查一次胃功能四項，對于中危人群若行胃鏡檢查無異常，建議每年復(fù)查一次胃功能四項，對于高危人群，建議每6個月行一次胃功能四項檢查，仍有異常建議胃鏡檢查，對于胃癌手術(shù)后患者建議2～3個月行一次胃功能四項檢查，并對結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

將胃功能四項結(jié)果聯(lián)合新型胃癌篩查評分系統(tǒng)運用于胃癌篩查，為邢臺地區(qū)胃癌的早癌篩查提供更好的依據(jù)，有助于發(fā)現(xiàn)早期胃癌，提高患者生存率，減少患者醫(yī)療費用支出，響應(yīng)健康中國行動，將早癌篩查進一步推廣，提高全民的生活質(zhì)量。