劉少文，蘭為群，鄭娟娟，胡磊，舒逸，劉如泉，胡家順

(武漢市漢口醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢430012)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease， CKD)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)常見(jiàn)的合并癥[1]。ACS合并CKD患者同時(shí)屬于缺血高危和出血高危人群，一方面由于促血栓性因子增加、各種抗凝物質(zhì)減少及抗凝活性降低、慢性炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生缺血事件；另一方面由于血小板功能受損，黏附、聚集能力降低、與血管壁之間相互作用減弱及貧血等因素使機(jī)體止血功能受損，可能導(dǎo)致經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加[2-4]。研究顯示隨著腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)降低，患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5，6]，導(dǎo)致ACS合并CKD患者行PCI術(shù)中出血事件發(fā)生率及死亡率明顯高于無(wú)CKD患者，特別是合并CKD 4期患者[1,7]。盡管如此，與保守治療相比，PCI治療ACS合并CKD4期患者仍能有效降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后[6]。對(duì)于此類患者，在現(xiàn)有手術(shù)條件下，為提升PCI治療效果及安全性，圍手術(shù)期抗凝藥物的選擇成為了我們的關(guān)注點(diǎn)之一。

比伐蘆定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，具有抗凝效果穩(wěn)定、出血風(fēng)險(xiǎn)較低等優(yōu)勢(shì)，被推薦用于ACS合并CKD1～3期患者PCI圍手術(shù)期抗凝[8，9]。比伐蘆定清除半衰期與GFR密切相關(guān)，在腎功能正常患者體內(nèi)清除半衰期為25 min，隨著患者GFR下降，其半衰期逐漸增加，CKD 4期患者[GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)]半衰期延長(zhǎng)至57 min，此時(shí)比伐蘆定需調(diào)整靜脈滴注劑量[10]。目前關(guān)于比伐蘆定用于ACS合并CKD 4期患者PCI術(shù)中抗凝的藥物代謝問(wèn)題是否會(huì)影響其療效及安全性的文獻(xiàn)較少。本研究擬評(píng)價(jià)比伐蘆定用于ACS合并CKD 4患者PCI圍手術(shù)期抗凝療效及安全性，以期為臨床實(shí)踐提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年 4 月至 2019 年10 月在武漢市漢口醫(yī)院行PCI治療的39例ACS合并CKD 2～4期患者的臨床資料，其中男性24例，女性15例，年齡(73.46±7.14)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) ACS診斷符合《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)》或2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)以改良簡(jiǎn)化的腎臟病飲食調(diào)整方程計(jì)算GFR[11]，GFR[ml/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐(mg/ml)-1.234×年齡(歲)-0.179×(0.79女性)。CKD臨床分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《慢性腎臟病篩查、診斷及防治指南》，CKD 2期：GFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)；CKD 3期：GFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)；CKD 4期:GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪資料不全；(2)合并房顫，服用其他抗凝藥物；(3)近期有出血史，包括消化道出血、腦出血等；(4)近期有外科手術(shù)史。

1.2 分組及治療方法

根據(jù)CKD臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為對(duì)照組[GFR 30～89 ml/(min·1.73 m2)，CKD 2～3期]和觀察組[GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)，CKD 4期]。所有患者PCI術(shù)前給予180 mg替格瑞洛和300 mg阿司匹林抗血小板治療。對(duì)照組21例：術(shù)前10 min比伐盧定以0.75 mg/kg靜脈推注，即刻以1.75 mg/(kg·h)進(jìn)行靜脈泵入，并維持給藥至術(shù)后3～4 h；觀察組18例：術(shù)前10 min比伐盧定以0.75 mg/kg靜脈推注，即刻以1.0 mg/(kg·h)進(jìn)行靜脈泵入，并維持給藥至術(shù)后3～4 h。靜脈推注給藥10 min后，測(cè)定活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)以評(píng)估機(jī)體抗接觸性血栓能力，若低于225 s，則以0.3 mg/kg追加靜脈推注劑量至ACT值達(dá)標(biāo)。非ST段抬高型ACS患者于術(shù)前6 h進(jìn)行水化治療：0.9%NaCl以1 ml/(kg·h)靜脈滴注，至術(shù)后6 h；ST段抬高型心肌梗死患者，水化治療至術(shù)后12 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 抗凝療效指標(biāo) 記錄2組患者給藥后10 min、術(shù)后即刻及停藥后2 h ACT值，術(shù)后24 h活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)。

1.3.2 安全性指標(biāo) 記錄2組患者術(shù)后30 d全部出血事件及主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events， MACCE)。出血事件分型參照出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定的出血標(biāo)準(zhǔn)[6]。 MACCE包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中及心律失常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者在性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙、高血壓、糖尿病、中風(fēng)史、外周血管病、既往PCI史、血小板計(jì)數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、ACS分類及血管病變數(shù)量方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者基線治療比較

2.2 2組患者圍手術(shù)期ACT值比較

2組患者給藥后10 min， ACT值均快速達(dá)標(biāo)(ACT>225 s)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后即刻ACT值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；停藥后2 h ACT值快速回落，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者圍手術(shù)期ACT值比較

2.3 2組患者術(shù)后24 h凝血指標(biāo)比較

2組患者術(shù)后24 h APTT、TT及PT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 2組患者術(shù)后24 h凝血指標(biāo)比較

2.4 2組患者術(shù)后30 d出血情況比較

2組患者BACR1型、BACR2型出血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均無(wú)BARC 3～5型出血事件發(fā)生，詳見(jiàn)表4。

表4 2組患者術(shù)后30 d出血情況比較

2.5 2組患者術(shù)后30 d MACCE比較

2組患者術(shù)后30 d MACCE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組發(fā)生1例心肌梗死及1例心律失常，觀察組發(fā)生1例卒中及1例心律失常。詳見(jiàn)表5。

3 討 論

隨著PCI技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的累積及新型抗栓藥物的使用，ACS患者缺血事件得到顯著改善，但出血事件如消化道出血、腦出血等非穿刺部位出血并未顯著減少。因此《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》強(qiáng)調(diào)，需評(píng)估患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)以制定ACS患者PCI治療策略，避免因抗凝不足或出血等不良事件影響PCI治療獲益。

ACS合并CKD 4期患者屬于缺血高危。研究表明，多種病理生理途徑共同參與ACS合并CKD患者血栓的形成[12]：(1) 凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)受CKD影響，使纖維蛋白原、組織因子及炎癥標(biāo)記物等促血栓性因子濃度增加，凝血酶活性增加；(2)纖溶酶原激活抑制劑水平升高抑制纖溶系統(tǒng)活性；(3)內(nèi)皮損傷導(dǎo)致其抗血栓特性喪失。有研究表明GFR下降是引起CKD患者高缺血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著GFR 的下降缺血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。比伐蘆定是一種特異性的直接凝血酶抑制劑，鑒于其在ACS合并CKD4期患者體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)至57 min，參照相關(guān)報(bào)道，本研究調(diào)整比伐蘆定靜脈泵入劑量至1.0 mg/(kg·h)，并持續(xù)至術(shù)后3～4 h[10,13]。比伐蘆定用于ACS伴輕中度腎功能不全患者，具有良好的抗凝效果[14，15]。本研究中2組患者圍手術(shù)期ACT值顯示，盡管ACS合并CKD 4期缺血風(fēng)險(xiǎn)高于CKD 2～3期，調(diào)整劑量后，比伐蘆定仍具有充分且平穩(wěn)的抗接觸性血栓能力。術(shù)后24 h APTT、TT及PT結(jié)果顯示，比伐蘆定用于ACS合并CKD 4期患者，停藥后會(huì)被快速代謝，無(wú)體內(nèi)蓄積毒性。

ACS合并CKD4期患者屬于出血高危?？赡芘cCKD患者體內(nèi)尿毒素濃度增加，導(dǎo)致血小板功能受損、紅細(xì)胞數(shù)量減少等因素有關(guān)[12]。研究顯示ACS合并CKD4期患者PCI術(shù)后的主要出血風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)CKD患者2～8倍[12，13]，降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)以增加患者獲益尤為重要。陳存芳等[15]研究納入GFR 15～89 ml/(min·1.73 m2)的患者，結(jié)果顯示，與肝素相比，比伐蘆定顯著降低ACS合并CKD患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)輕度出血及總體出血量，且不隨腎功能下降而顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，2組患者BARC 1～2型出血事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步證實(shí)調(diào)整劑量后比伐蘆定用于合并CKD 4期患者不會(huì)導(dǎo)致出血事件增加，具有良好的安全性。2組間MACCE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示調(diào)整計(jì)量后比伐蘆定用于ACS合并CKD 4期患者PCI術(shù)中抗凝與其用于合并CKD 2～3期療效相當(dāng)。

綜上，比伐蘆定用于ACS合并CKD 4期患者術(shù)中抗凝，具有良好的抗凝效果及安全性。本研究采用回顧性分析方法，病例數(shù)較少，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響。后期我們將持續(xù)性收集此類病例，并設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)比伐蘆定用于ACS合并CKD4期患者PCI術(shù)中抗凝療效與安全性，以期為臨床事件提供更多的借鑒。

表5 2組患者術(shù)后30 d MACCE比較