張婷，王芊霖，彭敏，饒可，施舉紅*

(1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730；3中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029)

ANCA相關(guān)性血管炎多見(jiàn)于中老年患者，且近20～30年來(lái)高峰發(fā)病年齡呈現(xiàn)進(jìn)一步升高趨勢(shì)[1]。針對(duì)GPA和MPA的研究顯示，年齡是影響AAV患者預(yù)后的重要因素。相比年輕患者，老年患者在隨訪期間的血管炎損傷指數(shù)更高，嚴(yán)重感染等治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高[2]。與GPA、MPA相比，EGPA的發(fā)病年齡相對(duì)較輕(EGPA：38～54歲；GPA：45～65歲；MPA：55～75歲[3])，但年齡對(duì)于EGPA患者的預(yù)后仍然有重要影響。用于EGPA預(yù)后評(píng)估的2009版五因子評(píng)分(five factor score, FFS)[4]中，年齡>65歲、心功能不全、嚴(yán)重消化系統(tǒng)受累、腎功能不全及缺乏耳鼻喉受累，均為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)EGPA患者預(yù)后的研究較少，而針對(duì)老年EGPA患者臨床及預(yù)后的研究更為缺乏，本研究針對(duì)老年EGPA患者的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行分析，以了解老年EGPA患者在臨床表現(xiàn)、器官受累、治療及預(yù)后等方面與非老年EGPA患者的差異，并探討影響老年EGPA患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析 2000 年1月至2015年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院并確診為 EGPA 的門診及住院患者，隨訪至 2019年12月。收集其人口學(xué)、基線臨床資料及隨訪信息。納入標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的EGPA分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 將所有入選患者按年齡分為2組：老年組(年齡≥60歲)和非老年組(年齡<60歲)，比較2組患者臨床癥狀、器官受累、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、治療方法及轉(zhuǎn)歸。

1.2.2 各器官受累界定 (1)肺受累：經(jīng)CT掃描明確的肺實(shí)變、磨玻璃影、結(jié)節(jié)、小葉間隔增厚、胸腔積液以及肺泡出血(經(jīng)肺泡灌洗液證實(shí)或存在與肺泡出血相匹配的臨床及影像學(xué))；(2)耳鼻喉受累：經(jīng)CT掃描、聽(tīng)力檢查明確或由耳鼻喉?？漆t(yī)師診斷，包括鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、中耳炎及聽(tīng)力下降；(3)消化系統(tǒng)受累：包括消化道出血、消化道穿孔、腸梗阻、胰腺炎以及病理證實(shí)的消化道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；(4)腎臟受累：包括蛋白尿(24 h尿蛋白>1 g)、鏡下血尿、腎功能不全、肌酐(>150 μmol/L)或經(jīng)病理證實(shí)；(5)心臟受累：臨床表現(xiàn)符合且經(jīng)心臟相關(guān)檢查證實(shí)的心肌病變、心律失常、心包炎、心功能不全，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或CT血管造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈病變；(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：包括缺血性腦血管病、顱內(nèi)出血、脊髄病變、顱神經(jīng)麻痹、突發(fā)意識(shí)或認(rèn)知功能障礙[4,6-8]。

1.2.3 疾病活動(dòng)度評(píng)估 采用伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS)[9]。

1.2.4 疾病預(yù)后評(píng)估 采用2009版FFS進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

動(dòng)態(tài)規(guī)劃(Dynamic Programming,DP)是運(yùn)籌學(xué)的一個(gè)分支,是求解決策過(guò)程的最優(yōu)化的數(shù)學(xué)方法,是一種強(qiáng)大的離散時(shí)間方法,可以為非凸最優(yōu)控制問(wèn)題提供全局解決方案[11].在實(shí)踐中,需要對(duì)狀態(tài)和控件進(jìn)行離散化,從而產(chǎn)生一個(gè)網(wǎng)格,其中所涉及的變量只需要有限數(shù)量的離散值,對(duì)這些離散點(diǎn)進(jìn)行成本計(jì)算.離散化越好,得到的解就越接近全局最優(yōu)解.在離散化的情況下,用遞歸Bellman方程[12] (最優(yōu)化原理)得到最優(yōu)控制問(wèn)題的解為

2 結(jié) 果

2.1 2組患者人口學(xué)資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較

共納入EGPA患者181例，其中男性110例，女性71例，中位年齡45(31，59)歲。老年組EGPA患者45例(24.9%)，非老年組136例(75.1%)。

與非老年組相比，老年組患者血紅蛋白(hemoglobin，HGB)水平較低，血沉 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)和血清肌酐(serum creatinine，SCr) 水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 老年組與非老年組EGPA患者人口學(xué)、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較

2.2 2組患者器官受累、疾病活動(dòng)度、治療及轉(zhuǎn)歸的比較

哮喘、肺部浸潤(rùn)影為EGPA最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)受累型式，肺泡出血少見(jiàn)，上述表現(xiàn)發(fā)生率2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。呼吸系統(tǒng)外器官受累中腎功能衰竭發(fā)生率2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以老年組更為常見(jiàn)(P<0.001；表2)。

表2 老年組與非老年組器官受累、疾病活動(dòng)度、治療及生存的比較

與非老年組相比，老年組患者BVAS評(píng)分更高，F(xiàn)FS≥2分者比例更高，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001；表2)。

所有患者均接受了激素治療，其中激素沖擊治療2組間比例相近。70%以上患者接受了免疫抑制劑治療，2組患者免疫抑制劑的總使用率無(wú)顯著差異。患者隨訪至2019年12月，隨訪期(57.0±42.6)個(gè)月。隨訪期內(nèi)，老年EGPA患者中有11例死亡，全因死亡率為24.4%，明顯高于非老年組(P=0.011；表2)。

2.3 預(yù)后分析

先對(duì)181例EGPA患者進(jìn)行單因素Cox回歸分析，將結(jié)果顯示為患者死亡的危險(xiǎn)因素(表3)再納入到多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、心肌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、消化道出血以及使用免疫抑制劑治療為患者死亡的危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 單因素Cox回歸分析預(yù)測(cè)EGPA患者死亡的因素

EGPA: eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; SCr: serum creatinine; CNS: central nervous system; ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic antibody; FFS: five-factor score.

表4 多因素Cox回歸分析預(yù)測(cè)EGPA患者死亡的因素

對(duì)老年組45例EGPA患者進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，肺栓塞(pulmonary embolism, PE)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、激素沖擊治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，PE及激素沖擊治療是老年EGPA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表5 老年EGPA患者死亡預(yù)測(cè)因素Cox回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲線

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，老年組與非老年組的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=7.094,P=0.008;圖1)。1年生存率：老年組為90.2%，非老年組為97.1%；5年生存率：老年組為75.1%，非老年組為94.6%；10年生存率：老年組為55.1%，非老年組為83.5%。根據(jù)是否為老年組及是否發(fā)生PE，將患者分為4組，4組患者生存函數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=26.01,P<0.001)；老年組中發(fā)生PE者與未發(fā)生PE者的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=13.14,P<0.001)；非老年組中發(fā)生PE者與未發(fā)生PE者的生存函數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.890；圖2)。

圖1 老年組與非老年組生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves between elderly group and non-elderly group

圖2 老年及非老年患者有無(wú)肺栓塞生存曲線比較Figure 2 Comparison of survival curves among elderly group and non-elderly group with or without pulmonary embolismPE: pulmonary embolism.

3 討 論

近20年來(lái)，對(duì)老年EGPA的關(guān)注越來(lái)越多[10,11]，但針對(duì)老年EGPA患者的流行病學(xué)調(diào)查還很缺乏。Uchiyama等[11]回顧了2003年至2010年已報(bào)道的123例EGPA患者，年齡15～85歲，其中47.2%的患者年齡≥60歲。本研究中，年齡≥60歲的患者占24.9%，比例低于Uchiyama等的報(bào)道，可能與地域差異相關(guān)，也可能與兩個(gè)研究納入方法不同有關(guān)。

多項(xiàng)研究顯示，年齡是影響EGPA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8,12]。本研究也顯示，老年組EGPA患者在隨訪期內(nèi)的全因死亡率顯著高于非老年組，5年及10年生存率低于非老年組，年齡≥60歲是EGPA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Samson等[13]的研究中，年齡≥65歲是EGPA患者死亡的唯一危險(xiǎn)因素。在國(guó)際公認(rèn)的用于預(yù)后評(píng)估的2009版FFS評(píng)分系統(tǒng)中，也將年齡>65歲作為預(yù)后不佳的因素之一。本研究中，Cox回歸分析顯示，年齡≥65歲患者在隨訪期內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是年齡<65歲患者的3.815倍，年齡≥60歲患者在隨訪期內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是年齡<60歲患者的3.343倍?？梢?jiàn)，年齡≥60歲已經(jīng)可以作為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

腎臟受累見(jiàn)于25%～30%的EGPA患者[14,15]。Durel等[16]進(jìn)行的多中心回顧性研究顯示,63例病理證實(shí)腎臟受累的EGPA患者的中位年齡為60歲，較EGPA總體人群的發(fā)病年齡38～54歲更大。本研究發(fā)現(xiàn),老年組EGPA患者較非老年組更多出現(xiàn)腎功能不全，并證實(shí)了SCr>150 μmol/L與EGPA患者不良預(yù)后相關(guān)。

本研究的第1個(gè)發(fā)現(xiàn)為相比非老年組，老年組EGPA患者BVAS評(píng)分更高，提示老年組患者疾病活動(dòng)度較非老年組更高。Flossmann等[17]針對(duì)GPA和MPA的預(yù)后研究顯示，BVAS評(píng)分高是患者死亡的危險(xiǎn)因素之一。但BVAS評(píng)分用于預(yù)測(cè)EGPA患者預(yù)后的效果目前尚不明確。本研究結(jié)果中BVAS評(píng)分并非影響EGPA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果還需要更大樣本量的隊(duì)列研究去證實(shí)。

Flossmann等[17]的研究中，低HGB水平是ANCA相關(guān)性血管炎(GPA、MPA)患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素之一，可能是全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的標(biāo)志物。本研究中，老年組EGPA患者的HGB水平更低，而ESR更高，提示貧血也可能是EGPA患者全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。這一結(jié)果在國(guó)際及國(guó)內(nèi)已發(fā)表的文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)報(bào)道。

本研究第2個(gè)發(fā)現(xiàn)為靜脈血栓事件是影響高齡EGPA患者預(yù)后的不利因素。血栓栓塞事件曾被認(rèn)為是EGPA的罕見(jiàn)表現(xiàn)，但近年來(lái)，有關(guān)EGPA合并靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的報(bào)道越來(lái)越多。Ames等[18]總結(jié)了1977年至2009年文獻(xiàn)報(bào)道中VTE的發(fā)生率，2000年之前為3.1%～12.5%，2000年之后為5.8%～30.0%。本研究中，VTE發(fā)生率為6.6%，相比國(guó)際上的報(bào)道，處于較低水平。高齡是普通人群發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素之一。Allenbach等[19]針對(duì)包含EGPA患者在內(nèi)的1 130例AAV患者的研究顯示，高齡也是AAV患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。本研究中，年齡≥60歲患者的VTE發(fā)生率為10.0%，略高于年齡<60歲患者的6.0%，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。值得注意的是，針對(duì)老年EGPA患者死亡預(yù)測(cè)因素的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，PE是年齡≥60歲EGPA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在已發(fā)表的文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)報(bào)道。老年EGPA患者的PE值得引起臨床關(guān)注，在發(fā)生PE之前早期發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓并及時(shí)治療可能有助于改善PE相關(guān)不良預(yù)后，預(yù)防性抗栓治療是否可使老年EGPA患者受益，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

激素及免疫抑制劑治療使AAV患者的生存率大幅提高，但也導(dǎo)致了感染等不良反應(yīng)，高齡及腎功能不全是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[20]。EGPA治療指南推薦FFS≥1分的患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，危及生命情況下，給予甲強(qiáng)龍沖擊治療[21]。但是否所有老年患者均應(yīng)使用激素、免疫抑制劑聯(lián)合治療，目前并沒(méi)有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，使用免疫抑制劑與EGPA患者不良預(yù)后相關(guān)，對(duì)于老年EGPA患者，激素沖擊治療是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于免疫抑制劑及激素沖擊治療均用于病情危重的患者，最終的死亡是因免疫抑制的不良反應(yīng)所致，還是因?yàn)椴∏檫^(guò)于危重所致，目前尚無(wú)法厘清。有研究顯示，環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑引起的感染等不良反應(yīng)會(huì)抵消其對(duì)AAV的誘導(dǎo)緩解作用[22]。對(duì)于高齡EGPA患者是否應(yīng)該使用以及如何使用免疫抑制劑值得進(jìn)一步研究和探討。老年EGPA患者的治療需要尋找新的安全而有效的藥物。目前已有研究者嘗試使用利妥昔單抗替代環(huán)磷酰胺，以治療傳統(tǒng)免疫抑制治療無(wú)效的老年EGPA，一項(xiàng)小型回顧性研究結(jié)果提示,利妥昔單抗是一種安全有效的備選方案[23]。此外，抗免疫球蛋白E單抗(奧馬珠單抗)[24,25]、白介素-5拮抗劑(美泊利單抗)[26]等生物制劑也開(kāi)始嘗試用于難治性EGPA患者，但是否適合于老年EGPA患者的治療，還有待于進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)判。

本研究的不足之處在于其回顧性研究的特點(diǎn)。此外，由于近年來(lái)治療方法的發(fā)展，EGPA患者生存率明顯提高，短期死亡患者數(shù)量較少，對(duì)患者生存預(yù)后分析提出了挑戰(zhàn)。盡管如此，本研究已是近年來(lái)研究老年EGPA患者中樣本量相對(duì)較大的，且對(duì)患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)論具有一定可參考性。

本研究顯示，老年EGPA患者更易出現(xiàn)腎功能不全，全因死亡率更高。年齡≥60歲、心肌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、消化道出血及使用免疫抑制劑是EGPA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于老年EGPA患者，PE對(duì)預(yù)后帶來(lái)的不利影響應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，激素沖擊及免疫抑制治療是否對(duì)老年EGPA患者有益有待于進(jìn)一步探討。