薛 坤，齊錚琴*，史文宗，賈素花，王慧娟

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院超聲一科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院質(zhì)量管理處醫(yī)學(xué)信息統(tǒng)計(jì)室，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市北戴河醫(yī)院超聲科，河北 秦皇島 066100；4.河北省秦皇島市海港醫(yī)院超聲科，河北 秦皇島 066000)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) 是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其檢出率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC最主要的轉(zhuǎn)移方式，多首先轉(zhuǎn)移到中央?yún)^(qū)。目前超聲是PTC術(shù)前檢查的首選，但其對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感性低[2]，本研究旨在通過(guò)分析術(shù)前PTC結(jié)節(jié)的超聲征象，評(píng)估其發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)的可能性,從而為臨床制定治療方案提供較為理想的參考依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 收集2015年1月—2019年9月在河北省秦皇島市第一醫(yī)院手術(shù)治療并經(jīng)病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌的279例患者的臨床資料，所有結(jié)節(jié)均為單發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者具有橋本甲狀腺炎或亞急性甲狀腺炎；②PTC術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)者；③術(shù)中未行頸部淋巴結(jié)(至少中央?yún)^(qū)淋巴結(jié))清掃者；④術(shù)前行放射性131I治療者；⑤超聲提示為單發(fā)結(jié)節(jié)但術(shù)后病理另發(fā)現(xiàn)極微小病灶者；⑥合并結(jié)核或其他頭頸部惡性腫瘤者；⑦已行細(xì)針活組織檢查經(jīng)病理證實(shí)為PTC。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2儀器與方法 使用Philips IU22、GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～15 MHz，患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸前區(qū)，探頭動(dòng)態(tài)掃查整個(gè)甲狀腺并多切面觀察每個(gè)病灶，根據(jù)每例患者的條件調(diào)節(jié)儀器的頻率、增益以達(dá)到最佳的超聲成像質(zhì)量。二維超聲記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、回聲、邊界、縱橫比、結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化情況、結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜關(guān)系。彩色多普勒超聲檢查時(shí)，結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)應(yīng)置于取樣框中央，取樣框大小應(yīng)包括該結(jié)節(jié)和部分周?chē)M織，彩色增益應(yīng)調(diào)至使血管內(nèi)血流信號(hào)充盈良好且無(wú)外溢。超聲影像均由兩位經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)生各自在不知病理結(jié)果的前提下對(duì)圖像進(jìn)行回顧性分析。

根據(jù)超聲檢查圖像及描述，將每例結(jié)節(jié)給予影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and date system，TI-TADS)分級(jí),參照韓國(guó)Horvath提出的TI-RADS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，彌漫性病變；1級(jí)，陰性或正常(術(shù)后)；2級(jí)，良性；3級(jí)，可能良性；4級(jí)，可疑惡性(超聲征象包括實(shí)質(zhì)性、低回聲、縱橫比>1、邊界模糊、微鈣化)，其中4a為具備一種惡性征象，4b為兩種惡性征象，4c為3或4種惡性征象；5級(jí)，超過(guò)四項(xiàng)，尤其是有微鈣化和微分葉者；6級(jí)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)證實(shí)的惡性病變(未經(jīng)手術(shù)和放化療)，上述分級(jí)中不加入彩色多普勒、彈性、超聲造影。

超聲提示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的指標(biāo)包括淋巴門(mén)消失、圓形、高回聲、微鈣化、周?chē)脱┑取?/p>

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。應(yīng)用二分類(lèi)Logistics回歸分析進(jìn)行多因素分析，確定其是否為CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 所納入的279例患者中，男性71例，女性208例，男女比為1∶2.9；年齡15～69歲，平均(47.4±12.0)歲；PTC結(jié)節(jié)最大徑0.4～5.5 cm，平均(1.28±0.82) cm。CLNM(+)組114例(41%)，CLNM(-)組165例(59%)，術(shù)前超聲探查有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50例，超聲檢出率為43.8%。

2.2CLNM影響因素分析 TI-RADS分級(jí)為4a、4b、4c、5級(jí)的CLNM分別為24%、36%、51%、57%，由此可見(jiàn)，隨著TI-RADS分級(jí)的增高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。4a與4b、4b與4c、4c與5級(jí)的組間CLNM統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別為(χ2=2.012，P=0.156；χ2=4.482，P=0.034；χ2=0.284，P=0.594)，TI-RADS分級(jí)為4c/5級(jí)的患者較4a及4b組更易發(fā)生CLNM(P<0.05)(圖1)；男性較女性更容易發(fā)生CLNM(P<0.05)；有被膜侵犯的CLNM陽(yáng)性率顯著高于無(wú)被膜侵犯者[68.5%(191/279)對(duì)31.5%(88/279)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；結(jié)節(jié)邊界模糊較邊界清晰更容易出現(xiàn)CLNM(P<0.01)。而結(jié)節(jié)回聲、微鈣化及縱橫比在CLMN陽(yáng)性與陰性組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

應(yīng)用二分類(lèi)Logistic回歸對(duì)多變量進(jìn)行分析，性別(男性=0，女性=1)；回聲(囊實(shí)性、中等回聲等=0，低回聲=1)；邊界(清晰=0，模糊=1)；鈣化(無(wú)鈣化=0，有鈣化=1)；縱橫比(≤1=0，>1=1)；被膜(無(wú)侵犯=0，有侵犯=1)為自變量，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無(wú)轉(zhuǎn)移=0，有轉(zhuǎn)移=1)為因變量。性別、邊界模糊及結(jié)節(jié)侵犯被膜是CLNM陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素(OR=0.437、2.260、3.603，均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 CLNM陽(yáng)性與陰性PTC患者臨床及超聲資料比較Table 1 Comparison of clinical and ultrasonic data between CLNM positive and negative PTC patients (例數(shù))

表2 279例PTC患者的二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Binary Logistic regression analysis of 279 PTC patients

圖1 甲狀腺右葉乳頭狀癌 TI-RADS 4c超聲發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉近峽部約1.1 cm低回聲結(jié)節(jié)，甲狀腺前被膜連續(xù)性中斷，TI-RDAS 4c級(jí)，臨床及超聲檢查中均未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

3 討 論

PTC容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盡管目前臨床尚無(wú)證據(jù)證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)影響PTC患者的遠(yuǎn)期生存率，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加了頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)以及2次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。預(yù)防性淋巴結(jié)清掃因其可能存在的喉返神經(jīng)損傷及永久性甲狀旁腺功能減退等后遺癥存在許多爭(zhēng)議，因此術(shù)前區(qū)分PTC的危險(xiǎn)因素，明確有無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)手術(shù)方式選擇以及后續(xù)治療有重要價(jià)值。但目前超聲對(duì)頸部淋巴結(jié)(尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié))檢出率較低[4]，這可能是由于甲狀腺遮蓋及氣體等因素干擾導(dǎo)致超聲難以檢測(cè)出來(lái)。因此，本研究對(duì)CLNM陽(yáng)性組及陰性組患者的臨床資料及結(jié)節(jié)的超聲特征進(jìn)行比較，尋找PTC發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)TI-RADS分級(jí)不同，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著TI-RADS分級(jí)的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高，分級(jí)為4c/5級(jí)對(duì)CLNM具有預(yù)測(cè)價(jià)值。以往學(xué)者對(duì)腫瘤分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究較少。有學(xué)者報(bào)道[5]甲狀腺癌隨著TI-RADS分級(jí)增加,癌基因及侵襲分子表達(dá)變化加劇。TI-RADS分級(jí)與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。增殖基因的表達(dá)異常導(dǎo)致甲狀腺癌細(xì)胞迅速增殖以及腫瘤體積增大，而侵襲分子的異常表達(dá)導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是腫瘤惡性程度增加及患者出現(xiàn)不良預(yù)后的核心原因。這從理論上解釋了隨著腫瘤分級(jí)增高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加的原因。目前國(guó)內(nèi)外多學(xué)者將TI-RADS分級(jí)確定為判斷甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，但TI-RADS分級(jí)中可疑惡性(包括實(shí)質(zhì)性、低回聲、縱橫比>1、邊界模糊、微鈣化)的各診斷要點(diǎn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性各學(xué)者報(bào)道不盡相同[6-7]，部分學(xué)者認(rèn)為縱橫比和(或)微鈣化對(duì)頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，本研究結(jié)果顯示：低回聲、縱橫比>1、結(jié)節(jié)內(nèi)微鈣化在CLNM陽(yáng)性組與陰性組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但邊界模糊進(jìn)入回歸方程，成為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)使腫瘤與宿主組織之間失去了清晰的邊界而表現(xiàn)為模糊不清，有報(bào)道顯示腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞相互作用的區(qū)域瘤細(xì)胞以小的細(xì)胞群或散在分布的細(xì)胞侵襲比整齊推動(dòng)的侵襲模式區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高[8]。雖然各報(bào)道對(duì)TI-RADS分級(jí)中單因素是否成為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素觀點(diǎn)不一，但本研究表明結(jié)節(jié)的最終TI-RADS分級(jí)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，即各種征象綜合后的TI-RADS分級(jí)不同對(duì)CLNM產(chǎn)生不同的結(jié)果。

此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤存在被膜外侵犯增加2倍的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，其10年存活率從70%減少到61%[9]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性試驗(yàn)中也強(qiáng)調(diào)了腫瘤在甲狀腺被膜中位置的重要性[10]，在該研究中，緊貼甲狀腺被膜或腫瘤位于氣管附近被認(rèn)為是危險(xiǎn)特征，具有該特征的患者應(yīng)該被排除在觀察試驗(yàn)之外。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤緊鄰被膜時(shí)，PTC患者的CLNM概率明顯升高，是CLNM的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素，且相對(duì)危險(xiǎn)度較邊界模糊為高。目前腫瘤的被膜侵犯在超聲方面尚未建立明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究參照Kamaya等[11]提出的4個(gè)超聲征象評(píng)估腫瘤結(jié)節(jié)侵犯被膜為“存在”或“不存在”：結(jié)節(jié)與被膜接觸、被膜輪廓向外突出、被膜輪廓缺失以及結(jié)節(jié)的血管延伸出被膜，以腫瘤緊鄰被膜且不論有無(wú)被膜回聲中斷作為甲狀腺癌侵犯被膜的判斷標(biāo)準(zhǔn)。在日常工作中注意到PTC的生長(zhǎng)方式具有趨被膜性，而在本研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)腫瘤與被膜接觸后，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯被膜與BRAFV600E基因高突變率有相關(guān)性，而B(niǎo)RAFV600E基因突變率增高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[12-13]。Wang等[14]研究表明，PTC侵犯、突破甲狀腺前或后方被膜，則腫瘤侵襲淋巴管的可能性增加，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，腫瘤與被膜的距離與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者[15]通過(guò)進(jìn)一步具體分析結(jié)節(jié)距離被膜的長(zhǎng)度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，認(rèn)為結(jié)節(jié)與被膜距離<1.5 mm是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)雖然男性比女性發(fā)生PTC的概率低，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)卻高于女性，這與國(guó)內(nèi)一些學(xué)者研究結(jié)果一致[16]，并有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)男性術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)亦高于女性[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者的組織中孕激素受體(progesterone receptor，PR)和雌激素受體(estrogen receptor，ER)表達(dá)水平高于良性甲狀腺疾病，且在PTC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于其他甲狀腺癌病理類(lèi)型。女性由于雌激素水平高于男性更易患甲狀腺癌，男性甲狀腺癌的發(fā)病率低可能與他們的保護(hù)機(jī)制有關(guān)，然而當(dāng)男性的保護(hù)機(jī)制受到破壞，將暴露在惡性進(jìn)展性甲狀腺癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移環(huán)境中，更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]。

綜上所述，TI-RADS分級(jí)為4c/5級(jí)是預(yù)測(cè)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)因素；男性、腫瘤侵犯被膜以及邊界模糊是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。由此，本研究認(rèn)為在臨床工作中，當(dāng)結(jié)節(jié)分級(jí)較高且存在被膜侵犯時(shí)，可高度懷疑存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。