高 田，王淦楠，王 巍，張勁松*

(1.江蘇省南京市浦口醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，江蘇 南京210000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院急診中心，江蘇 南京 210029)

橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis，RM)是一種常見(jiàn)且可能危及生命的綜合征，表現(xiàn)為橫紋肌細(xì)胞膜或膜通道完整性受損，細(xì)胞內(nèi)容物(如小分子物質(zhì)、肌紅蛋白、肌酸激酶等)發(fā)生滲漏進(jìn)入血液循環(huán)，常伴有代謝紊亂、急性腎功能衰竭(acute kidney injury，AKI)等并發(fā)癥。RM的病因復(fù)雜，可由多種原因引起：日射病、運(yùn)動(dòng)、食用小龍蝦、降脂藥物等應(yīng)用都可引發(fā)橫紋肌溶解[1-2]。AKI是橫紋肌溶解的一種嚴(yán)重但可預(yù)防的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道15%～40%患者合并AKI，病死率高達(dá)20%[3]。過(guò)去的研究主要關(guān)注的是CK與AKI的相關(guān)性，近年來(lái)血清肌紅蛋白在RM致AKI的發(fā)病中起到的作用開(kāi)始受到關(guān)注[4]，但很少有研究證實(shí)肌紅蛋白濃度與AKI的相關(guān)性。本次研究收集5年橫紋肌溶解綜合征病例，重點(diǎn)關(guān)注肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌紅蛋白和肌紅蛋白/CK比值對(duì)AKI發(fā)展的預(yù)測(cè)，旨在研究肌紅蛋白/CK比率和急性腎功能損傷相關(guān)性，為肌紅蛋白/CK比率預(yù)測(cè)AKI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供理論依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2013年6月—2018年6月在江蘇省人民醫(yī)院及南京市浦口醫(yī)院住院接受治療的橫紋肌溶解患者120例作為研究對(duì)象。男性51例，女性69例，年齡19～78歲，平均(55.19±5.27)歲；其中有50例(41.67%)患者入院時(shí)即被考慮為RM，有70例患者在后續(xù)診斷中確診。臨床癥狀構(gòu)成：重癥熱射病27例，藥物中毒14例(包括口服藥物中毒9例、一氧化碳中毒5例)，肌肉疼痛、惡心嘔吐19例，肺部感染7例(其中重癥肺炎3例)，肌無(wú)力原因待查4例(其中雙下肢3例，四肢無(wú)力1例)，電解質(zhì)紊亂20例，代謝性酸中毒5例，多器官功能障礙綜合癥2例，多發(fā)外傷6例，癲癇2例，多發(fā)肌炎3例，慢泌尿系感染1例?；A(chǔ)疾?。簾o(wú)既往病史68例，糖尿病13例，有既往手術(shù)史11例，甲狀腺功能退減4例，合并高血脂高血壓10例，其余患者并發(fā)有多種基礎(chǔ)疾病。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)第10版：T79.6，創(chuàng)傷性肌肉缺血；M62.8，其他指定的肌肉疾病和R82.1，肌球蛋白尿；②臨床資料完整。橫紋肌溶解診斷依據(jù)[5]：血清CK活性是參考上限的5倍以上，女性為1 050 U/L，18～49歲男性為2 000 U/L，49歲以上男性為1 400 U/L；肌紅蛋白升高。AKI的診斷依據(jù)[6]：血清肌酐濃度高于參考范圍，女性超過(guò)90 μmol/L，男性超過(guò)105 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、肝等損害導(dǎo)致的CK升高以及其他原因致急性腎功能不全。

1.3治療方法 根據(jù)病因?qū)γ课换颊哌M(jìn)行對(duì)癥治療，同時(shí)進(jìn)行堿化尿液、補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療。對(duì)并發(fā)腎功能衰竭的患者采取透析治療，并在血肌酐濃度下降到200 μmol/L以下時(shí)停止透析。

1.4臨床指標(biāo)檢測(cè) 所有患者在入院后的次日清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min取上清，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清肌酐濃度、CK活性以及肌紅蛋白水平，試劑盒購(gòu)自Sigma，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman分析肌紅蛋白、CK與AKI的相關(guān)性；采用單因素Logistic回歸分析RM中并發(fā)AKI的可能的相關(guān)因素，采用多因素Logistic回歸分析RM中并發(fā)AKI的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1透析治療情況 120例RM患者中，有47例患者并發(fā)AKI(發(fā)病率39.16%)，其中42例患者進(jìn)行了血液透析；經(jīng)透析治療的患者42例中有死亡(病死率4.76%，存活率95.24%)2例；未進(jìn)行透析的患者全部存活5例。

2.2血清肌紅蛋白水平、CK活性 AKI患者與非AKI患者的平均血清肌紅蛋白濃度和平均血清CK活性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。經(jīng)Spearman分析，血清肌紅蛋白濃度、血清CK活性與AKI的發(fā)生的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.51，P=0.003，r=0.22，P=0.019。

2.3Logistic回歸分析 以血清肌紅蛋白、血清CK、肌紅蛋白/CK比值為自變量，以AKI發(fā)生為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以第一四分位數(shù)為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)血清肌紅蛋白為AKI的顯著預(yù)測(cè)因子，肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數(shù)均為AKI發(fā)生的顯著預(yù)測(cè)因子，其中肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數(shù)的截?cái)嘀禐?；見(jiàn)表2，3。

表1 AKI患者和非AKI患者的血清肌紅蛋白濃度和CK活性Table 1 Serum myoglobin concentration and CK activity in AKI patients and non-AKI patients

表2 多因素Logistic回歸分析賦值表Table 5 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis

表3 多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis

3 討 論

RM是由多種原因引起的細(xì)胞膜完整性受損，細(xì)胞膜完整性損傷會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和小分子物質(zhì)被釋放進(jìn)入血液循環(huán)，引起肌肉的直接損傷和ATP能量代謝障礙，這類(lèi)患者常伴有AKI。過(guò)度運(yùn)動(dòng)、創(chuàng)傷、藥物濫用、癲癇、他汀類(lèi)藥物、海洛因、脫水、中暑、遺傳代謝性疾病等都可引起RM[7]。RM的癥狀不典型，通常表現(xiàn)為肌肉疼痛、茶色尿液或醬油樣尿液、乏力腫脹等，此三癥狀被稱為典型三聯(lián)征。但是臨床只有不到10%的患者表現(xiàn)出典型的三聯(lián)征，有50%的患者無(wú)明顯肌肉異常癥狀，僅表現(xiàn)為尿液顏色的改變[8]。RM的其他全身性癥狀主要表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、發(fā)熱、惡心嘔吐等，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生AKI、多器官功能障礙綜合征，臨床治療以對(duì)癥治療、補(bǔ)液、堿化尿液、透析等手段為主，以減輕AKI、多器官功能障礙綜合征及病死率為治療目標(biāo)。本研究中僅有41.67%的患者入院時(shí)表現(xiàn)出典型癥狀，被考慮為RM。

肌紅蛋白是負(fù)責(zé)儲(chǔ)存氧的蛋白質(zhì)，存在于肌肉中，當(dāng)細(xì)胞膜受損后，期血清含量會(huì)顯著升高，常見(jiàn)于急性心肌梗死、骨骼肌損傷、腎功能衰竭等多種疾??；CK分布于心肌、骨骼肌、平滑肌等肌肉中，是細(xì)胞能量轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉收縮的關(guān)鍵酶。正常情況下，血清中的肌紅蛋白和CK含量非常低[9-10]。RM患者橫紋肌細(xì)胞膜受損后，血清肌紅蛋白和CK會(huì)顯著升高，隨后經(jīng)過(guò)腎臟代謝和排泄，肌肉組織同時(shí)發(fā)生水腫、肌紅蛋白阻塞、低血容量，隨之損害腎小管，引起腎臟缺血，腎小球過(guò)濾下降，甚至AKI。AKI是RM最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為17%～65%，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡[11]。在不同的研究中，橫紋肌溶解癥的病死率從3%到46%不等[12-13]，本研究中的RM患者中有39.16%的患者發(fā)生AKI，與報(bào)告概率相似；經(jīng)透析治療的AKI患者的病死率為4.76%，存活率95.24%。

血清CK活性、肌紅蛋白濃在橫紋肌溶解癥患者中的異常表達(dá)是非常顯著的，這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)于RM的臨床診斷和治療具有重要意義。有研究報(bào)道血清CK的活性與肌酐的濃度具有相關(guān)性，CK升高是RM患者死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[14]，血清肌酐濃度是衡量AKI的重要指標(biāo)。盡管肌紅蛋白在橫紋肌溶解酶誘導(dǎo)的AK的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，但很少有研究報(bào)道肌紅蛋白濃度與AKI之間的相關(guān)性。李世軍等[15]回顧了34例RM相關(guān)急性腎損傷，發(fā)現(xiàn)所有患者的血清磷酸激酶、肌紅蛋白均顯著升高，同時(shí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶顯著升高，但是并未發(fā)現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白水平與血清肌酐之間的相關(guān)性。汪雁博等[16]發(fā)現(xiàn)CK及其同工酶在冠心病并發(fā)1型心腎綜合征患者血清中顯著升高，認(rèn)為對(duì)心腎綜合征具有預(yù)測(cè)作用。一項(xiàng)小型前瞻性研究報(bào)告，峰值肌紅蛋白是比血清CK活性更好的預(yù)測(cè)AKI指標(biāo)[17]。關(guān)于肌紅蛋白、肌紅蛋白/CK比值對(duì)AKI的預(yù)測(cè)評(píng)估方面的報(bào)道很少。本研究中AKI患者和非AKI患者的血清肌紅蛋白濃度和CK活性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，同時(shí)通過(guò)血清CK和肌紅蛋白四分位數(shù)與AKI發(fā)病率分布發(fā)現(xiàn)，血清肌紅蛋白濃度、血清CK活性與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)性。多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清肌紅蛋白為AKI的顯著預(yù)測(cè)因子，肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數(shù)為AKI發(fā)生的顯著預(yù)測(cè)因子。

雖然CK的評(píng)估可能仍然是長(zhǎng)期鑒定和預(yù)測(cè)肌肉損傷嚴(yán)重程度的生化金標(biāo)準(zhǔn)，但肌紅蛋白的病理生理作用在AKI的發(fā)展中是不可否認(rèn)的，它的測(cè)量將直接或間接對(duì)腎臟的損傷提供合理的線索。Raju等[18]認(rèn)為血清肌紅蛋白的快速動(dòng)力學(xué)也能比肌紅蛋白的評(píng)估更快地預(yù)測(cè)AKI，肌紅蛋白免疫測(cè)定的作用應(yīng)該被重新評(píng)估，至少用于AKI的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。本研究推測(cè)血清肌紅蛋白，以及肌紅蛋白/CK的比值是預(yù)測(cè)AKI的顯著因子，縱向監(jiān)測(cè)血清肌紅蛋白值可能是密切反映AKI疾病活動(dòng)和治療效率的有效指標(biāo)，建議在入院時(shí)即進(jìn)行檢測(cè)。本研究的局限性在于本研究為一項(xiàng)回顧性研究，尚需要進(jìn)行擴(kuò)大范圍的前瞻性研究。進(jìn)一步探討這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)于RM和AKI治療上的指導(dǎo)作用，從而使患者更及時(shí)和有效的管理。