張心紅 楊楚琪 王 軒 沈霞光 房 純 王鳳英

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院婦產(chǎn)科, 北京 100053)

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是指血液在顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)異常凝固而導(dǎo)致管腔部分或完全阻塞，是一種特殊類型的腦血管病。成人發(fā)病率為0.5/100 000[1]，但圍產(chǎn)期CVST的發(fā)病率是成人的20～900倍[2]：妊娠期及產(chǎn)后CVST的發(fā)病率在發(fā)達國家約為11.6/100 000，發(fā)展中國家約為450/100 000，在中國，妊娠相關(guān)CVST是202/100 000[3]，是孕產(chǎn)婦較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)急癥。因其無特異性臨床表現(xiàn)，容易導(dǎo)致診斷延遲，病死及病殘率高。隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的普及和臨床意識的提高，CVST的診出率越來越高，但目前仍無可靠、簡便的生物標(biāo)志物來預(yù)測CVST的發(fā)生，給早期診斷帶來一定的挑戰(zhàn)性。近來有證據(jù)[4-5]表明，靜脈血栓的形成與炎性反應(yīng)因子關(guān)系密切，而且一些炎性反應(yīng)因子表達水平的高低還可預(yù)測病情的嚴重程度和患者的預(yù)后[6]。目前少有報道炎性反應(yīng)因子白細胞介素(interleukin-6,IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,Hs-CRP)與圍產(chǎn)期CVST的關(guān)系，本研究通過臨床病例對照研究，探討炎性反應(yīng)因子IL-6、Hs-CRP在圍產(chǎn)期CVST發(fā)病中的作用，為臨床進一步完善防治措施提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院治療的顱內(nèi)靜脈竇血栓的孕產(chǎn)婦39例為病例組，其中妊娠期14例，產(chǎn)褥期25例；初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦13例；發(fā)病年齡20～43歲；體質(zhì)量指數(shù)(27.143±2.743) kg·m-2。所有患者均由MRI和(或)磁共振靜脈成像(magnetic resonance venogram,MRV)和(或)數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)確診。其中3例單獨累及上矢狀竇，其余病例均累及多個靜脈竇；最常見的為橫竇，其次是上矢狀竇和乙狀竇。選取同時期孕產(chǎn)婦80例為對照組，其中妊娠期40例、產(chǎn)褥期40例；初產(chǎn)婦53例，經(jīng)產(chǎn)婦27例；年齡20～40歲；體質(zhì)量指數(shù)(25.143±3.561) kg·m-2。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會審批，臨研審[2020]037號。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～43歲；②CVST的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會制定的CVST診斷與管理指南[7]，所有患者均由MRI和(或)MRV和(或)DSA確診。③發(fā)病至入院時間<15 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時排除腫瘤和免疫系統(tǒng)疾??；②入院時排除明顯的發(fā)熱患者；③入院時距發(fā)病時間已超過15 d的患者。

1.3 實驗室檢測方法

CVST患者在入院24 h內(nèi)和恢復(fù)期(治療后2～4周)晨空腹抽血，取靜脈血3 mL，注入抗凝管中，室溫靜置0.5～1 h后3 000 r/min，離心5 min，分離血清。對照組晨起空腹采取靜脈血，處理同前。完善血常規(guī)、凝血及IL-6、Hs-CRP等化驗。Hs-CRP采用顆粒增強免疫透射比濁法測定；用酶聯(lián)免疫法測定IL-6濃度。檢測儀器為日本日立7600全自動生化分析儀。正常參考值范圍：Hs-CRP：0～10 mg/L，IL-6：0～8 pg/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組孕產(chǎn)婦急性期IL-6和Hs-CRP的表達水平比較

與對照組相比，CVST組在急性期血漿IL-6、Hs-CRP濃度均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組IL-6和Hs-CRP檢測結(jié)果比較

2.2 CVST組急性期和恢復(fù)期IL-6和Hs-CRP的表達水平比較

CVST患者急性期血漿IL-6、Hs-CRP與恢復(fù)期相比，均明顯升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 CVST組急性期與恢復(fù)期IL-6和Hs-CRP的檢測結(jié)果比較

2.3 圍產(chǎn)期CVST與Hs-CRP和IL-6關(guān)系的多因素Logistic分析

以是否CVST為因變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-6升高與CVST關(guān)系密切(P<0.05)，Hs-CRP濃度與CVST無關(guān)(P>0.05)，詳見表3。

表3 圍產(chǎn)期CVST發(fā)病的多因素Logistic分析結(jié)果

3 討論

妊娠和分娩是CVST獨立的危險因素：妊娠期女性體內(nèi)雌激素濃度增高，隨著孕周增加,各種凝血因子增加、血液黏稠度增加、子宮增大致血液瘀滯；分娩時血管壁的破壞,分娩后失血導(dǎo)致血容量減少、活動減少等均是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦CVST形成的病理生理原因。因發(fā)熱和免疫系統(tǒng)疾病可使炎性因子明顯升高，為了避免樣本的偏差，本研究中剔除了來院時存在發(fā)熱和免疫系統(tǒng)疾病的患者，以使兩組具有可比性。

IL-6和Hs-CRP是臨床上容易獲得的炎性反應(yīng)介質(zhì)，兩者既可作為炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，也是血栓形成、發(fā)生、發(fā)展中的參與者。IL-6是包括血管內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌的細胞因子，通過活化中性粒細胞、調(diào)節(jié)血小板的生成與活性、刺激肝臟產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑等影響血栓的形成[8]；CRP是由肝臟合成并分泌的急性期反應(yīng)蛋白，Hs-CRP對低水平的炎性反應(yīng)更為敏感。Hs-CRP可參與血管內(nèi)膜的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的活化，血小板活性增加，促使血栓形成，另一方面可激活補體系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)，促進血栓形成[9]。

Akbari等[10]的研究顯示IL-6、IL-8和IL-10等炎性反應(yīng)因子對血栓性疾病的早期監(jiān)測中有一定的意義。本研究顯示，CVST組急性期IL-6為(73.42±56.33) pg/mL，對照組為(2.07±0.16) pg/mL；急性期Hs-CRP為(23.17±17.64) mg/L，對照組為(5.32±1.14) mg/L，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。即圍產(chǎn)期CVST女性急性期IL-6以及Hs-CRP 的濃度明顯高于對照組，臨床上可以借鑒，對有高危因素的孕產(chǎn)婦進行IL-6以及Hs-CRP的檢測，尤其IL-6的升高更具有臨床意義，除外感染因素，應(yīng)警惕CVST的發(fā)生，可在一定程度上起到早期預(yù)測的作用。

Wang等[5]的研究證實外周血Hs-CRP、IL-6濃度和中性粒細胞-淋巴細胞比值的升高與腦靜脈血栓(cerebral venous thrombosis，CVT)的不良預(yù)后相關(guān)。王立艷等[11]認為Hs-CRP濃度及美國國立衛(wèi)生研究院評分高均可在一定程度上獨立預(yù)測腦缺血性卒中青年患者出院90 d預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示CVST組急性期IL-6為(73.42±56.33) pg/mL、而恢復(fù)期為(7.57±2.06) pg/mL；急性期Hs-CRP為(23.17±17.64) mg/L，恢復(fù)期為(3.45±1.04) mg/L，急性期高于恢復(fù)期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，圍產(chǎn)期CVST患者急性期IL-6、Hs-CRP等炎性反應(yīng)因子濃度升高明顯，經(jīng)過2～4周抗凝、抗炎等治療，到恢復(fù)期顯著減低，提示即使無明顯炎性反應(yīng)存在的患者在CVST形成后炎性反應(yīng)仍在迅速發(fā)展，并隨著病程緩解而降低，換言之，炎性反應(yīng)程度隨著疾病的變化而變化[12]。本研究中36例孕產(chǎn)婦最后均獲得了良好的結(jié)局，1例即使經(jīng)過各種抗凝、抗炎、降纖、抗癲癇等處理后癥狀仍逐漸加重，最后經(jīng)外科手術(shù)，其IL-6、Hs-CRP濃度仍居高不下，最終死亡；另2例經(jīng)過抗凝、抗炎以及外科手術(shù)處理后IL-6、Hs-CRP 濃度下降緩慢，最終仍殘留肢體功能障礙。故IL-6和Hs-CRP濃度的高低同樣與圍產(chǎn)期CVST女性的預(yù)后相關(guān)。

妊娠期高血壓疾病(pregnancy induced hypertension,PIH)、妊娠劇吐、剖宮產(chǎn)手術(shù)、感染等是孕產(chǎn)婦CVST的危險因素。有研究[13]證實高血壓是孕產(chǎn)婦CVST的獨立危險因素，而子癇前期或子癇是腦卒中的最強高危因素，子癇可使孕產(chǎn)婦患腦卒中的風(fēng)險增加65倍；雖然目前PIH的發(fā)病機制并未完全闡明，但小動脈痙攣、血管內(nèi)皮受損是其發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮受損時炎性因子的釋放可以誘發(fā)CVST的形成。Nagai等[14]認為血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致血栓形成，此時白細胞-內(nèi)皮細胞黏附增加會導(dǎo)致血腦脊液屏障破壞，水腫加重，炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放加重血管內(nèi)皮的損傷，故提示當(dāng)CVST發(fā)生后，給予抗感染治療尤其是沒有明確炎性反應(yīng)性疾病的患者可改善預(yù)后。本研究中產(chǎn)褥期CVST發(fā)病率占圍產(chǎn)期的64.10%，剖宮產(chǎn)手術(shù)、產(chǎn)后貧血、輸血、感染等都可以作為產(chǎn)褥期女性CVST的誘發(fā)因素，無論陰道分娩還是剖宮產(chǎn)終止妊娠，在一定程度上都可能伴隨一些炎性反應(yīng)的發(fā)生，血管壁的損傷和(或)血液成分的改變等，均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮活化啟動凝血機制，促使靜脈血栓的形成。炎性反應(yīng)與血栓之間存在互相放大的效應(yīng)：炎性反應(yīng)發(fā)生時炎性因子的釋放、血管炎性細胞浸潤、氧化應(yīng)激等致使血管內(nèi)皮損傷，可促使CVST的發(fā)生，而血栓形成后，造成組織的缺血-再灌注反過來可促使大量炎性因子的釋放，更加劇缺血性腦組織的損傷。無論全身性還是局部性炎性反應(yīng)都可以作為靜脈血栓形成的誘發(fā)因素或加重因素，并且炎性反應(yīng)與CVST患者入院時的嚴重程度及出院時的短期不良預(yù)后相關(guān)[5,11]，并且積極抗感染治療還可促進病情恢復(fù)、改善預(yù)后、降低復(fù)發(fā)率。

既往認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血-腦脊液屏障，炎性反應(yīng)因子通過少，故受免疫系統(tǒng)影響小[15]；但近來認為炎性反應(yīng)不僅參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，還可能產(chǎn)生有益或不利的影響。通過本研究，對有危險因素的孕產(chǎn)婦進行IL-6、Hs-CRP的監(jiān)測，在一定程度上可預(yù)測CVST的發(fā)生；CVST發(fā)生后，急性期血漿IL-6、Hs-CRP會明顯升高，積極給予抗凝、抗炎等對癥處理后，會隨著疾病的恢復(fù)呈現(xiàn)不同程度的下降，既對評估疾病的治療效果起到一定的參考，又對疾病的短期預(yù)后有重要的參考價值。