田 明 苗勁蔚

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤科，北京 100006)

淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。根據(jù)NHL的原發(fā)部位可分為淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外NHL。結(jié)外型NHL占25%～40%，其中僅2%與女性生殖系統(tǒng)有關(guān)。原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤(primary female genital system lymphoma，PFGSL)更為罕見，約占所有生殖器惡性腫瘤的0.5%，其中以NHL為主[1]。大多數(shù)淋巴瘤位于子宮頸、子宮體和卵巢，其臨床癥狀、婦科檢查及影像學(xué)等無特異性，相關(guān)文獻(xiàn)資料很有限，鑒別極為困難。本文回顧性分析于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院初步診斷的原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤(primary female genital system lymphoma，PFGSL)病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，了解其臨床、病理等特點，以提高婦科醫(yī)師及病理科醫(yī)師對PFGSL的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集2010年1月1日至2020年12月1日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的8例PFGSL患者臨床資料?；颊吣挲g33～67歲，平均年齡(54.3±12.6) 歲?；仡櫺苑治龌颊咧饕Y狀、影像學(xué)表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、病理診斷、治療過程及生存等情況。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：2021-KY-030-01)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期

入選標(biāo)準(zhǔn)：①初始發(fā)病時病灶局限于生殖器官；②血常規(guī)無白血病相關(guān)表現(xiàn)；③既往無淋巴瘤病史。④患者同意進(jìn)入此研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 生殖系統(tǒng)為非原發(fā)部位；②外周血及骨髓涂片提示血液系統(tǒng)疾病；③既往血液相關(guān)腫瘤病史；④拒絕接受隨訪。按照Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)[2]確定臨床分期(表1)。

表1 Ann Arbor 臨床分期[2]

1.3 隨訪

患者明確診斷為PFGSL后轉(zhuǎn)入綜合醫(yī)院血液科繼續(xù)治療并定期隨訪。截止于2020年12月22日完成電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

8例患者中原發(fā)于卵巢4例(50%)，宮體2例(25%)，宮頸1例(12.5%)，外陰1例(12.5%)；絕經(jīng)前發(fā)病3例(37.5%)，絕經(jīng)后發(fā)病5例(62.5%),詳見表2。

表2 8例患者相關(guān)資料

續(xù)表2

2.2 臨床表現(xiàn)

原發(fā)于宮體及宮頸的患者均表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血，原發(fā)于卵巢的患者3例表現(xiàn)為腹脹、腹水，1例僅為體檢發(fā)現(xiàn)盆腔腫物。婦科檢查及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)子宮異常增大2例，宮頸、外陰腫物各1例，盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移病灶3例，單側(cè)卵巢腫物1例；腫瘤體積大為本病例的特點。3例原發(fā)于卵巢且伴盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的患者CA125升高。術(shù)中描述子宮內(nèi)膜呈均勻乳白色1例，卵巢魚肉細(xì)膩樣腫物1例,大量小米湯樣腹水1例；腹水增長極為迅速1例(需隔日抽取腹水2 000～4 000 mL緩解癥狀)。

2.3 臨床分期與病理

ⅡEA期患者4例(50%)，ⅣA期患者3例(37.5%)，ⅣB期患者1例(12.5%)。8例患者均為B細(xì)胞來源的NHL，大B細(xì)胞淋巴瘤6例(75%)，漿母細(xì)胞瘤1例(12.5%)，Burkitt淋巴瘤1例(12.5%)。免疫組織化學(xué)中EMA均呈陰性，CD20均呈陽性；6/7例(85.7%)CD3陰性，4/7例(57.1%)CD10陰性，5/6例(83.3%)Ki67表達(dá)≥90%，檢測了PAX5、EMA的5例及CD79a的4例均呈陽性。病例1患者進(jìn)行了2次腹腔積液的腹水細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果提示大量淋巴源性異型細(xì)胞，可見核分裂象(表3)。

表3 病理類型及免疫組織化學(xué)Tab.3 Pathological types and immunohistochemistry

2.4 治療

1例患者行Hyper-CVAD[環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，阿霉素(doxorubicin)，長春新堿(vincristine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，阿糖胞苷(cytarabine)]新輔助化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)3個療程后手術(shù)治療；1例患者術(shù)后很快死亡未予輔助治療；6例補(bǔ)充化療，其中1例化療方案不詳，5例補(bǔ)充了以CHOP[環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，阿霉素(doxorubicin)，長春新堿(vincristine)，地塞米松(prednisone)]方案為主的化療6～12個療程，其中1例于化療后進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植，2例加用了盆腔外照射放療。手術(shù)操作包括：陰道后穹窿盆腔腫物穿刺，宮腔鏡活檢，全子宮+雙附件切除，盆腔淋巴結(jié)切除及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

2.5 生存情況

隨訪時間3～120個月，可隨訪的7例患者中1例患者腦轉(zhuǎn)移死亡，1例年輕患者術(shù)后短期內(nèi)死亡；患者中5例存活，其中4例無瘤生存，隨訪前1～2個月進(jìn)行了影像學(xué)評估無復(fù)發(fā)跡象；原發(fā)于外陰患者出現(xiàn)血便擬行腸鏡檢查。<54歲患者4例，1例死亡(25%)，>54歲患者4例，1例死亡(25%)；Ki67表達(dá)≥95%患者2例，全部死亡(100%)。

3 討論

PFGSL-NHL臨床上極為少見，發(fā)病率為0.2%～1.1%，近年來發(fā)病率有升高趨勢。中位發(fā)病年齡45.6～60.0歲(7個月～89歲)，絕經(jīng)后多發(fā)[2-6]，本研究平均發(fā)病年齡(54.3±12.6)歲，絕經(jīng)后患者占62.5%。Farid等[7]報道了117例PFGSL患者，其中原發(fā)于附件區(qū)45例(38.5%)、宮體16例(13.7%)、宮頸16例(13.7%)、陰道9例(7.7%)、外陰3例(2.6%)。另有納入697例病例研究[5]顯示，原發(fā)于卵巢258例(37%)、宮頸149例(21.4%)、宮體115例(16.5%)、陰道82例(11.8%)、外陰57例(8.2%)。由此可見，原發(fā)于卵巢最為常見，其次好發(fā)部位為宮頸，與本研究結(jié)果一致。

PFGSL臨床表現(xiàn)特異性差，取決于原發(fā)的部位，以盆腔包塊、陰道出血多見[8]。卵巢原發(fā)NHL主要癥狀為腹脹、腹水、盆腔包塊，少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、性交痛或體質(zhì)量減輕。包塊一般較大，且雙側(cè)卵巢受累常見，部分患者伴CA125升高。子宮內(nèi)膜原發(fā)NHL以絕經(jīng)后陰道不規(guī)則出血或排液為主要表現(xiàn)。宮頸原發(fā)NHL與宮頸癌臨床表現(xiàn)幾乎相同。體格檢查、影像學(xué)、宮頸細(xì)胞學(xué)等輔助檢查亦難鑒別診斷，只能依靠病理診斷。研究[9-10]顯示原發(fā)子宮NHL患者診刮未發(fā)現(xiàn)異常病灶；同時宮頸原發(fā)NHL很少侵犯黏膜；故Singh等[9]、Cubo等[10]指出，活檢時只有深部取材到間質(zhì)才能發(fā)現(xiàn)PFGSL。由于活檢取材診斷困難，絕大部分患者依靠婦科惡性腫瘤手術(shù)分期后的最終病理才能得到明確診斷。

PFGSL以NHL多見，有多種組織學(xué)類型，以B細(xì)胞淋巴瘤為主，其中又以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)多見[11]，約占45%，T細(xì)胞淋巴瘤極為罕見。Burkitt樣淋巴瘤是卵巢和子宮內(nèi)膜中第二常見的類型，濾泡性淋巴瘤是宮頸、陰道和外陰第二常見的類型。免疫組織化學(xué)法是診斷的重要依據(jù)[12-13]，CD20、PAX5、CD79a屬B細(xì)胞分化抗原，已被認(rèn)為是良好的B細(xì)胞標(biāo)志物，CD3屬T細(xì)胞抗原，Ki67表達(dá)>40%陽性說明腫瘤細(xì)胞增生活躍。本研究的免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果與此相符。增生細(xì)胞相關(guān)抗原Ki-67的表達(dá)與PFGSL惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)，陽性表達(dá)率越高則腫瘤惡性程度越高，反之則低[14]。本研究中表達(dá)>95%的2例病例均已死亡，證實Ki-67是判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。

目前，尚無針對PFGSL治療的臨床隨機(jī)試驗或特定指南。從文獻(xiàn)[15-17]報道來看，手術(shù)是大多數(shù)位于子宮或卵巢患者初始的治療方法，但存在很大爭議。Chan等[15]報道6個病例中1例在手術(shù)后3個月內(nèi)即出現(xiàn)了腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。另有研究[16]顯示僅接受化療的Ⅰ期和Ⅱ期中級和高級淋巴瘤患者的復(fù)發(fā)率為15%～30%。這提示單獨手術(shù)或化療效果并不理想，術(shù)后明確診斷后聯(lián)合化療等治療必不可少。Wei等[6]分析表明，手術(shù)加化療的患者與僅接受化療的患者相比，生存獲益更多(5年OS 83.8個月vs34.3個月)。但也有相反意見認(rèn)為化療+手術(shù)+/或放療的結(jié)合導(dǎo)致過度治療：Signorelli等[17]報道PFGSL患者僅接受初始化療的緩解率高于術(shù)后+化療的患者(75%vs42%)。放療的應(yīng)用取決于PFGSL的病理組織學(xué)亞型、分期以及其他相關(guān)因素。研究[16]顯示放療可治療IE期患者，但對于較晚期疾病患者則無效。在Wei等[6]的研究中，放療對患者的OS或PFS沒有顯著影響，但是此文章并沒有剔除數(shù)據(jù)不全的病例數(shù)。本研究中，2名患者僅活檢明確診斷后給予CHOP為主的方案化療，同時輔以放療、自體干細(xì)胞移植等治療，現(xiàn)仍無瘤生存。其余6例患者接受了完全分期/不全分期手術(shù)加化療，1例失訪，2例死亡，3例至今存活。筆者認(rèn)為，識別出PFGSL至關(guān)重要?；顧z時需重視取材的部位及深度，手術(shù)時如發(fā)現(xiàn)腹水呈小米湯樣或腫瘤組織呈均勻乳酪樣或多次腹水細(xì)胞學(xué)未發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞時均應(yīng)考慮PFGSL可能，需要提示病理科醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)免疫組織化學(xué)檢測明確診斷。確診后需按照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN)B細(xì)胞淋巴瘤指南進(jìn)行治療。

綜上所述，PFGSL需要包括婦科腫瘤專家、血液淋巴瘤專家、病理科專家、影像科專家等共同參與的多學(xué)科協(xié)作(multiple disciplinary team，MDT)來制訂診斷和治療計劃并實施治療，同時需注重患者的全程管理。通過對8例PFGSL病例的臨床特點等進(jìn)行分析以及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，使臨床醫(yī)生對此疾病有了更多的認(rèn)識。增強(qiáng)意識、病理明確診斷至關(guān)重要?；熉?lián)合靶向治療是淋巴瘤的一線治療方案，針對PFGSL患者手術(shù)聯(lián)合放、化療等治療方案尚待研究，MDT全程管理模式有待建立。PFGSL發(fā)生率低，尚待大樣本資料進(jìn)行其臨床病理特征及治療與預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)性研究。