張黎銳 鄭 薇 劉 程 梁 馨 張 莉 田志紅 李光輝

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)內(nèi)分泌代謝科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，可以引起女性不孕、胰島素抵抗、肥胖、心血管疾病等一系列問(wèn)題[1]。隨著輔助生殖技術(shù)的提高，PCOS女性成功妊娠的機(jī)會(huì)明顯增加。研究[2]顯示，PCOS孕婦罹患妊娠期高血壓疾病(hypertension disorders of pregnancy, HDP)、子癇前期(preeclampsia, PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)較正常孕婦顯著增加，且與一般孕婦相比，PCOS孕婦孕期總增重往往更多，關(guān)于正常孕婦的研究[3]顯示妊娠期總增重過(guò)多或不足均會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究[4]顯示PCOS孕婦妊娠期總增重可以影響圍產(chǎn)結(jié)局，但此類(lèi)研究尚未考慮孕期干預(yù)等因素對(duì)妊娠期總增重的影響。此外，現(xiàn)有研究無(wú)法證實(shí)PCOS孕婦妊娠不同時(shí)期增重是否與妊娠結(jié)局相關(guān)以及與哪些妊娠結(jié)局關(guān)系最為緊密。為此，本研究通過(guò)歷史性隊(duì)列研究，分析孕早中期及晚期增重對(duì)PCOS合并妊娠孕婦母兒結(jié)局的影響，以期為此類(lèi)孕婦妊娠期體質(zhì)量管理提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2017年7月至2019年7月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院定期產(chǎn)檢并住院分娩的714例PCOS合并妊娠單胎產(chǎn)婦為觀察隊(duì)列，孕婦平均年齡為(31.44±3.48)歲，身高(162.66±4.92)cm，孕前體質(zhì)量(62.66±11.75)kg，分娩孕周(38.69±1.73)周。按照孕早中期增重分為增重不足組(n=201)、增重適宜組(n=319)、增重過(guò)多組(n=194)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS合并妊娠；②年齡18～45歲；③單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):①多胎妊娠；②孕前糖尿病、妊娠前合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病者；③伴有嚴(yán)重出生缺陷和染色體異常、免疫系統(tǒng)疾病等者；④臨床資料不全者。如果孕婦在研究期間有多次分娩，則只納入第一次分娩時(shí)的相關(guān)記錄。本研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2016-ky-066)，所有入選者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集

通過(guò)臨床電子病歷采集系統(tǒng)收集孕婦的年齡、身高、孕前體質(zhì)量、孕前吸煙及飲酒情況、孕次、產(chǎn)次、受孕方式、各孕周體質(zhì)量、妊娠期合并癥、分娩方式、分娩結(jié)局、新生兒出生體質(zhì)量等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹會(huì)議修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](以下3項(xiàng)中滿(mǎn)足2項(xiàng)即可診斷)：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素血癥的臨床和(或)生物化學(xué)特征；③多囊卵巢，以及排除其他病因(先天性腎上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤，庫(kù)欣綜合征)。GDM、HDP、PE、巨大兒的診斷依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)[6]。小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)定義為新生兒出生體質(zhì)量小于同孕齡、同性別新生兒出生體質(zhì)量的第10百分位，大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)即為新生兒出生體質(zhì)量大于同孕齡、同性別新生兒出生體質(zhì)量的第90百分位[7]。產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)定義為分娩后24 h內(nèi)陰道出血≥ 500 mL。

1.4 孕期增重分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2009年美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine，IOM)[8]依據(jù)孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)推薦的孕期適宜增重值，即低體質(zhì)量組(BMI<18.5 kg/m2)，正常體質(zhì)量組(BMI：18.5～24.9 kg/m2)，超重組(BMI：25.0～29.9 kg/m2)及肥胖組(BMI≥30.0 kg/m2)。孕28周適宜增重分別為(7.4～11.1)kg、(6.8～10.0)kg、(4.2～7.4)kg、(3.1～6.0)kg，按照孕早中期實(shí)際增重低于推薦范圍的下限、在推薦的范圍內(nèi)、超過(guò)推薦范圍的上限將研究對(duì)象分為孕早中期增重不足、適宜、過(guò)多組。IOM[8]指南推薦的孕前低體質(zhì)量、正常體質(zhì)量、超重、肥胖孕婦孕晚期平均每周增重率分別為0.51、0.42、0.28、0.22 kg/周，推薦的孕晚期增重即為推薦的增重率×(分娩孕周-28)，按照增重小于推薦范圍的下限以及大于等于推薦增重范圍的分為兩組：孕晚期增重較少組及孕晚期增重較多組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本特征比較

本研究最終納入714例PCOS合并單胎妊娠的孕婦，孕早中期增重過(guò)多組孕婦孕前身高更高，孕期總增重更多，孕早中期增重不足組孕婦孕前身高更矮，孕前體質(zhì)量更重，孕前BMI更高，孕期總增重更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而3組在孕晚期增重及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)空腹血糖、1 h和2 h血糖濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象一般情況及臨床資料比較(按照孕早中期增重分組)

2.2 PCOS孕婦孕早中期增重與母兒結(jié)局的關(guān)系

孕早中期增重過(guò)多組HDP、分娩LGA及巨大兒的發(fā)生率更高(表2)。以圍產(chǎn)結(jié)局(HDP、PE、GDM、LGA、SGA、巨大兒等)為因變量，以孕婦年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、孕前吸煙及飲酒情況、分娩孕周、受孕方式、孕早中期增重情況為自變量進(jìn)行多因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與孕早中期增重適宜組相比，孕早中期增重不足組降低HDP、分娩巨大兒及LGA風(fēng)險(xiǎn)。孕早中期增重過(guò)多增加分娩LGA風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

表2 PCOS孕婦孕早中期增重與母兒結(jié)局的關(guān)系

表3 PCOS孕婦孕早中期增重與母兒結(jié)局多因素Logistic回歸分析

2.3 PCOS孕婦孕晚期增重與母兒結(jié)局的關(guān)系

早中期增重適宜組孕婦中，晚期增重較少與較多的孕婦分別占41.1%(131/319)、59.9%(188/319)。早中期增重不足，晚期增重較少及較多的孕婦分別占42.3%(85/201)、57.7%(116/201)，早中期增重過(guò)多的孕婦中，晚期增重較少及較多的孕婦分別為36.6%(71/194)、63.4%(123/194)。以圍產(chǎn)結(jié)局(HDP、PE、GDM、LGA、SGA、巨大兒等)為因變量，以孕婦年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、孕前吸煙及飲酒情況、分娩孕周、受孕方式、孕晚期增重情況為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)于早中期增重適宜的孕婦，晚期增重較多增加HDP風(fēng)險(xiǎn)；孕早中期增重不足或增重過(guò)多的孕婦，孕晚期增重較多可能增加HDP的風(fēng)險(xiǎn)；孕早中期增重過(guò)多的PCOS孕婦，晚期增重較多增加分娩LGA的風(fēng)險(xiǎn)；孕早中期增重不足或增重適宜的孕婦，孕晚期增重較多可能增加分娩LGA的風(fēng)險(xiǎn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4～6)。

表4 孕早期增重適宜組PCOS孕婦孕晚期增重與母兒結(jié)局多因素Logistic回歸分析

表5 孕早中期增重不足組PCOS孕婦孕晚期增重與母兒結(jié)局多因素Logistic回歸分析

表6 孕早中期增重過(guò)多組PCOS孕婦孕晚期增重與母兒結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示PCOS孕婦孕早中期增重不足可以降低HDP風(fēng)險(xiǎn)，早中期增重過(guò)多增加LGA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早中期增重與GDM發(fā)生無(wú)關(guān)；無(wú)論孕早中期增重是否適宜，孕晚期增重過(guò)多均會(huì)增加HDP及LGA的風(fēng)險(xiǎn)或表現(xiàn)出這些并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。

PCOS孕婦孕早中期增重不足可以降低HDP風(fēng)險(xiǎn)。Santos等[9]認(rèn)為妊娠期總增重過(guò)多可以增加HDP風(fēng)險(xiǎn)，但并不能夠確定是妊娠期總增重過(guò)多引起HDP還是HDP引起水腫，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期總增重過(guò)多。關(guān)于一般孕婦妊娠不同時(shí)期增重與HDP之間關(guān)系目前尚無(wú)定論：一項(xiàng)納入8 296例初產(chǎn)婦的多中心研究[10]顯示妊娠16～22周以及妊娠22～30周增重過(guò)多與HDP風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而妊娠 6～13周增重過(guò)多與HDP發(fā)生無(wú)關(guān)。一項(xiàng)納入12 522 例一般孕婦的研究[11]顯示妊娠前體質(zhì)量增加和妊娠早期增重均與HDP風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，該研究還認(rèn)為血壓正常的女性，妊娠早期體質(zhì)量增加與隨后懷孕期間血壓升高有關(guān)，此外，妊娠各期增重均與血壓變化呈正相關(guān)。PCOS孕婦早中期增重不足組較一般孕婦增重更少，母體脂肪組織蓄積更少，可能可以解釋早中期增重不足對(duì)HDP的保護(hù)作用，PCOS孕婦本身存在的復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝特征也可能影響了這一結(jié)果。由于IOM[8]指南關(guān)于孕期增重的推薦范圍是基于一般孕婦的，因此仍需要進(jìn)一步研究來(lái)明確PCOS孕婦孕晚期前是否需要比一般孕婦更少的增重建議。

孕晚期增重情況與HDP關(guān)系的研究[12-13]發(fā)現(xiàn)PCOS孕婦無(wú)論早中期增重是否適宜，孕晚期增重較多均會(huì)顯著增加HDP風(fēng)險(xiǎn)或表現(xiàn)出HDP風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。在一般孕婦中進(jìn)行的前瞻性研究[12]發(fā)現(xiàn)從孕中期開(kāi)始增重過(guò)多的孕婦HDP風(fēng)險(xiǎn)增加。提示無(wú)論P(yáng)COS孕婦孕早中期增重是否適宜，孕晚期均需嚴(yán)格遵循IOM[8]指南的推薦以降低HDP風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)一般孕婦妊娠期進(jìn)行的飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以減少增重,進(jìn)一步的研究和試驗(yàn)可能有助于確定干預(yù)措施是否可能同時(shí)有助于優(yōu)化增重和降低PCOS這類(lèi)高危孕婦發(fā)生HDP的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示PCOS孕婦孕早中期增重與GDM發(fā)生無(wú)關(guān)，這與之前在正常孕婦中的研究[13]結(jié)果不一致。筆者前期研究[14]結(jié)果顯示PCOS孕婦孕前BMI與GDM發(fā)生無(wú)關(guān)。提示PCOS孕婦與GDM之間的關(guān)系可能與PCOS孕婦孕期本身復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝特點(diǎn)相關(guān)。因此在孕早期通過(guò)體質(zhì)量管理可能很難降低PCOS孕婦GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究探討PCOS孕婦孕期增重與GDM之間的關(guān)系。

PCOS孕婦孕早中期增重不足降低分娩LGA及巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)，早中期增重過(guò)多增加分娩LGA的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果與一般孕婦研究[15]相似，提示與正常孕婦一樣，PCOS孕婦在孕早期即應(yīng)避免增重過(guò)多，以降低胎兒過(guò)速增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，不同于一般孕婦研究[16]，PCOS孕婦早中期增重不足似乎并未增加SGA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。孕晚期增重情況與新生兒出生體質(zhì)量的研究[17-18]發(fā)現(xiàn)：無(wú)論早中期增重是否適宜，PCOS孕婦晚期增重較多分娩LGA的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加或表現(xiàn)出分娩LGA風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。

關(guān)于非PCOS孕婦孕晚期增重與新生兒出生體質(zhì)量類(lèi)別的關(guān)系尚無(wú)定論：Pugh等[17]的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了孕中期/晚期增重對(duì)新生兒出生體質(zhì)量的重要影響，認(rèn)為孕中期、晚期增重不足/過(guò)多較增重適宜組孕婦發(fā)生SGA/LGA風(fēng)險(xiǎn)更高。Catov等[18]對(duì)651例超重/肥胖孕婦的研究顯示，妊娠各期均增重過(guò)多的孕婦分娩LGA的風(fēng)險(xiǎn)是妊娠各期增重適宜組孕婦的4.6倍，而妊娠各期均增重不足的孕婦分娩SGA的風(fēng)險(xiǎn)是妊娠各期增重均適宜孕婦的1.2倍，但該研究中對(duì)于新生兒出生體質(zhì)量類(lèi)別的定義未考慮新生兒性別這一因素，對(duì)研究結(jié)果也可能產(chǎn)生一定影響。Feghali 等[15]的研究顯示超重/肥胖孕婦無(wú)論孕早中期增重是否適宜，孕晚期增重較多均會(huì)增加LGA風(fēng)險(xiǎn)。本研究并未發(fā)現(xiàn)孕晚期增重與分娩SGA之間的關(guān)系，原因可能是本研究人群中SGA發(fā)生率較低，僅占5.5%。本研究結(jié)果提示控制對(duì)于PCOS孕婦孕晚期增重可以降低分娩LGA風(fēng)險(xiǎn)。因此在孕晚期加強(qiáng)PCOS孕婦體質(zhì)量管理，對(duì)于減少胎兒過(guò)速增長(zhǎng)及新生兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥可能具有重要意義。

本研究通過(guò)回顧性研究分析PCOS孕婦妊娠增重模式與一系列母兒結(jié)局之間的關(guān)系。妊娠不同時(shí)期增重在產(chǎn)前保健等方面較妊娠期總增重更具臨床意義。本研究中對(duì)增重模式的探討主要依賴(lài)于對(duì)妊娠不同時(shí)期體質(zhì)量變化軌跡而非割裂開(kāi)來(lái)的各個(gè)階段增重，因此在臨床工作中可以根據(jù)孕周調(diào)整增重相關(guān)管理方案，以獲得更好的母嬰圍產(chǎn)結(jié)局。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，本研究樣本例數(shù)較為有限，無(wú)法按照IOM[8]指南的推薦將孕晚期增重分為增重不足、適宜及過(guò)多3組，因此，可能無(wú)法對(duì)孕晚期增重與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系進(jìn)行更為詳細(xì)的評(píng)估。其次，本研究中所涉及的母嬰結(jié)局均為近期母兒結(jié)局，缺乏母嬰遠(yuǎn)期結(jié)局，如母體產(chǎn)后體質(zhì)量的恢復(fù)，新生兒認(rèn)知功能，心血管功能等的結(jié)局，因此無(wú)法評(píng)估不同時(shí)期增重對(duì)母嬰健康的遠(yuǎn)期影響。

綜上所述，PCOS孕婦妊娠期增重模式與母兒結(jié)局的關(guān)系與一般孕婦研究[15]相似，即孕早中期及晚期增重過(guò)多均會(huì)增加胎兒過(guò)速增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。但也存在其特殊性，主要表現(xiàn)為PCOS孕婦孕早中期增重過(guò)少對(duì)HDP有保護(hù)作用，且似乎并未增加SGA風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)子代長(zhǎng)期健康的潛在影響尚不明確。因此PCOS孕婦在孕晚期前是否需要比一般孕婦更少的增重建議，需要相關(guān)研究進(jìn)一步明確。