范東華 茆軍 梅偉 邢潤麟 張立 丁亮 王培民 黃正泉

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是骨科臨床常見的以關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、活動不利為主要表現(xiàn)的中老年疾病，現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)的公共健康挑戰(zhàn)[1-2]。“易層”貼敷是由江蘇省中醫(yī)院諸方受教授在KOA本虛標實的基本病機上創(chuàng)新改造而來，歷史悠久，在膝關(guān)節(jié)疼痛功能改善上取得了良好的效果[3-4]。前期研究本團隊發(fā)現(xiàn)KOA慢性疼痛存在痛敏，并驗證了“易層”貼敷能改善KOA痛敏；同時，本團隊也初步證實了背根神經(jīng)節(jié)參與構(gòu)建了KOA的痛敏環(huán)節(jié)[5-6]。因此，本研究旨在探索腰膝協(xié)同用藥是否能更加顯著緩解KOA病人的癥狀。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年4月至2019年4月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟醫(yī)院骨傷科門診就診的KOA病人60例。運用SPSS軟件生成隨機數(shù)字后將60例病人隨機分為腰部用藥組、膝部用藥組和腰膝協(xié)同用藥3組，該研究方案經(jīng)過南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟醫(yī)院倫理委員會審批通過，批準文號：2017NL-078-02。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2018年版)》[7]：(1)近1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；(2)X射線片(站立位或負重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和(或)囊性變，關(guān)節(jié)緣骨贅形成；(3)年齡≥60歲；(4)晨僵時間≤30 min；(5)活動時感覺有骨摩擦音。具備上述(1)+(2)(3)(4)(5)中任意2條即可診斷。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1 納入標準：(1)符合以上西醫(yī)診斷標準；(2)年齡60～75歲；(3)病人如果已經(jīng)接受其他非手術(shù)治療，經(jīng)過7 d的洗脫期；(4)簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準：(1)膝關(guān)節(jié)部位存在損傷需要行手術(shù)進行修補；(2)結(jié)核、腫瘤或類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病涉及膝部；(3)膝關(guān)節(jié)處患有皮膚病或破損；(4)合并嚴重心腦血管、肝腎功能異常等或精神疾患；(5)易過敏或?qū)Ρ狙芯恐惺褂玫乃幬锍煞诌^敏；(6)正在進行其他藥物或器械治療，對本次臨床研究的觀測指標產(chǎn)生影響。

1.4 治療方法 腰部用藥組：直接將“易層”貼敷片貼敷于病人腰3橫突附近皮膚處(左右側(cè)各1張)，貼24 h，每日換藥1次；膝部用藥組：直接以痛點為中心將“易層”貼敷片貼敷于病人膝部皮膚，貼24 h，每日換藥1次。此外，在患肢腘窩處再加一片“易層”貼敷片，其他操作要點同腰部用藥組；腰膝協(xié)同用藥組：以腰3棘突為中心，直接將“易層”貼敷片橫行貼敷于病人腰3椎體皮膚處，并以病人膝部痛點為中心將“易層”貼敷片貼敷于病人膝部皮膚，貼24 h，每日換藥1次。其他操作要點同腰部用藥組。自入組第2周開始用藥，之后間隔1周，再用藥1周，以此類推直至療程結(jié)束。1個完整的療程均為8周。

“易層”貼敷由“三色敷藥”及“三黃油膏”組成，“三色敷藥”處方：蔓荊子、紫荊皮、丹參、赤芍、白芷、片子姜黃、當歸、木瓜、羌活、獨活、天花粉、川牛膝、威靈仙、甘草等適量，研磨成粉，用適量的飴糖混合均勻制成糊狀，備用?！叭S油膏”處方：大黃、黃芩、關(guān)黃柏、東丹、滑石粉，分別取適量研磨至末，將其攪勻，加入適量的凡士林使黏稠度增加，攪拌至糊狀，留存?zhèn)溆谩?/p>

在臨床治療過程中，隨時根據(jù)病人中醫(yī)癥候的改變，對受試者進行辨證分型，根據(jù)證型的變化靈活調(diào)整“易層”貼敷的治療方案，以應(yīng)對KOA復(fù)雜病機，而不是一成不變的將一種治療方案應(yīng)用到底，以求自始至終藥證相符。

(1)寒濕型：治療過程中如出現(xiàn)遇熱痛減；局部喜溫喜按，皮色偏紫暗，皮溫不高等寒證指標，則在傳統(tǒng)“易層”貼敷片的制作過程中只需要單獨攤涂“三色敷藥”涂層，不需要“三黃油膏”涂層，其余用藥方法及換藥頻率不變。

(2)濕熱型：治療過程中如遇熱痛增；關(guān)節(jié)局部疼痛拒絕觸碰；膚色變紅且膚溫較前變高等熱證指標，則在傳統(tǒng)“易層”貼敷片制作過程當中需要同時攤涂“三黃油膏”涂層+“三色敷藥”涂層，其余用藥方法及換藥頻率不變。

1.5 療效評價 每2周評價1次，共4次。(1)西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)評分：WOMAC評分量表分為膝關(guān)節(jié)疼痛程度、膝關(guān)節(jié)僵硬程度、膝關(guān)節(jié)活動功能評分3個部分，本研究將分別獨立研究。(2)采用VAS評價疼痛程度。(3)參考2002版國家食品藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的療效標準。以WOAMC評分為評定總體療效的依據(jù)：①治愈：WOMAC總評分降低≥95%；②良好：70%≤WOMAC總評分降低<95%；③有效:30%≤WOMAC總評分降低<70%；④無效:WOMAC總評分降低<30%。從開始用藥后隨時觀察并記錄不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPPS 22.0軟件對所記錄收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布及方差齊性的定量資料，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不滿足正態(tài)分布要求，則選用秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。對于重復(fù)測量的數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 腰膝協(xié)同用藥組因個人原因脫落1例，本研究最終共納入59例病例。3組性別、年齡、BMI、病程、KOA嚴重程度(K-L等級)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組病人基線資料比較

2.2 3組治療前后WOMAC、VAS評分比較 3組病人治療前WOMAC各項評分及VAS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2、4、6、8周及隨訪1個月，3組WOMAC各項評分及VAS評分均低于治療前(P<0.05)；治療2周時，腰膝協(xié)同用藥組WOMAC疼痛評分、活動功能評分及VAS評分明顯低于腰部用藥組及膝部用藥組(P<0.05)，在僵硬評分上低于腰部用藥組(P<0.05)；治療4周時，腰部用藥組WOMAC疼痛、活動功能評分及VAS評分高于膝部用藥組及腰膝協(xié)同用藥組(P<0.05)，僵硬評分3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6、8周及隨訪1個月，3組WOMAC、VAS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2，3。

表2 3組治療前后WOAMC各項評分比較分)

表3 3組治療前后VAS評分比較分)

2.3 臨床療效評價 經(jīng)治療8周后，3組間的臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較，腰膝協(xié)同用藥組顯效率明顯高于腰部用藥組(P<0.05)。見表4。

表4 3組病人療效比較(n)

2.4 安全性及不良反應(yīng) 在整個治療過程中，3組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，僅膝部用藥組1例在治療中出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)局部輕度可耐受的皮膚瘙癢及紅疹。

3 討論

KOA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動障礙，長期慢性疼痛是KOA病人就診的主要原因，控制疼痛是其最主要的就診目的[8]。目前臨床上常見的用藥無非是非甾體抗炎藥，但長期使用該藥物存在一定的耐受性，且大多數(shù)西藥存在胃腸道、心血管風險并影響肝腎功能，所以并不適用于KOA慢性病程的治療[9]。當保守治療不能緩解KOA病情進展時，病人往往最終被迫接受手術(shù)治療，但術(shù)后疼痛又是病人需要面臨的一個關(guān)卡，部分病人因難以忍受術(shù)后疼痛，生存質(zhì)量并未有明顯改善[10-11]。中醫(yī)外治法因其使用方便、療效顯著、病人依從性好被廣泛應(yīng)用于KOA的治療。

在前期研究中，本團隊對“易層”貼敷控制KOA疼痛的作用機制進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示背根神經(jīng)節(jié)上冷刺激敏感蛋白TRPA1、TRPM8和機械刺激敏感蛋白TRPV4分別參與和構(gòu)建了KOA的冷痛敏和機械痛敏環(huán)節(jié)[5-6]，“易層”貼敷能夠有效改善KOA疼痛可能與干預(yù)TRP離子通道有關(guān)。生理病理學(xué)也顯示腰膝之間存在密切聯(lián)系，臨床上把腰部病變與膝關(guān)節(jié)功能及疼痛的相關(guān)性稱為“腰-膝綜合征”(knee-spine syndrome)[12-13]，腰膝聯(lián)合治療KOA療效顯著[14-15]。所以在KOA病人疼痛傳導(dǎo)的二級中樞背根神經(jīng)節(jié)處(雙側(cè)腰3橫突附近)進行合并用藥，將能更加顯著緩解KOA病人的疼痛癥狀。同時這一假設(shè)契合“腰膝同治”這一中醫(yī)理論。腎為先天之本，又為腰之府，膝為筋之府，為筋經(jīng)匯集之處，而肝主筋，腰膝之間歸根結(jié)底即為肝腎同源，足三陽經(jīng)筋和足三陰經(jīng)筋的走向和生理功能都與腰、膝關(guān)節(jié)有密切關(guān)聯(lián)。同時足三陽經(jīng)筋、足三陰經(jīng)筋的循行皆由腳趾向上而行，向上循行過程中分別經(jīng)過足踝關(guān)節(jié)、小腿筋肉處、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、大腿筋肉處、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)和整個腰腹部，將腰膝連接成了一個整體[14]?？傊ブg無論從中醫(yī)還是西醫(yī)角度都存在緊密的聯(lián)系。

前期在“易層”貼敷與西藥扶他林的隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，“易層”貼敷在起效時間上并沒有顯著優(yōu)勢[16]，但本研究結(jié)果證實腰膝協(xié)同用藥可以明顯縮短“易層”貼敷的起效時間，更早地緩解KOA病人的癥狀。同時當KOA病人疼痛程度劇烈或膝部疼痛范圍較廣時，若只在膝部敷藥則可能需要較多的中藥貼敷，這時如果在支配膝關(guān)節(jié)周圍疼痛感知皮節(jié)區(qū)域的背根神經(jīng)節(jié)周圍(L3、L4神經(jīng)根處)聯(lián)合用藥，配合“軸漿轉(zhuǎn)運”運輸模式[17-18]，往往能夠更好、更快、更穩(wěn)定地發(fā)揮藥物療效，減少藥物的使用，提高效率。

當然，“易層”貼敷也存在其局限性，在膝關(guān)節(jié)外用時，繃帶會限制病人行動，給病人帶來不便，通過腰部用藥，更方便病人行動，也有助于KOA病人進行一定的功能鍛煉，對KOA治療起到輔助作用。此外，部分行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或其他手術(shù)的KOA病人，術(shù)后仍存在頑固、難以控制的疼痛，這時如果在腰部用藥，既避免了感染的風險，同時又起到了治療的作用。這不論是對于手術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用，還是對于KOA本身的治療都有意義。因此，腰膝協(xié)同中醫(yī)外治技術(shù)無論是腰膝協(xié)同用藥亦或是單純腰部用藥都具有巨大的臨床價值，值得在臨床上推廣。