米雪 蘇雪龍 孫維紅 李佳萌 高華

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的經(jīng)濟(jì)性，為臨床應(yīng)用及衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、Health Technology Assessment、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)自建庫(kù)至2020年4月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)奧希替尼治療晚期NSCLC的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，經(jīng)篩選并提取相關(guān)資料后，采用健康經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)估工具（QHES）評(píng)估納入研究的質(zhì)量，采用描述性分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果。結(jié)果與結(jié)論：共納入10 項(xiàng)研究，來(lái)自7個(gè)不同的國(guó)家;納入文獻(xiàn)的QHES評(píng)分為73～93分，平均86.8分，研究質(zhì)量總體較高。10項(xiàng)研究均為成本-效果分析，其中一線治療 6項(xiàng)、二線治療 4項(xiàng);6項(xiàng)研究報(bào)告了成本貼現(xiàn)率;僅有1項(xiàng)研究采用奧希替尼降價(jià)后的價(jià)格進(jìn)行評(píng)估分析。奧希替尼作為一線治療方案與其他表皮生長(zhǎng)因子受體-絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類(lèi)藥物相比，來(lái)自不同國(guó)家的6項(xiàng)研究結(jié)果均顯示奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢(shì);奧希替尼二線治療對(duì)比化療方案的成本-效果則存在一定爭(zhēng)議。對(duì)于晚期NSCLC患者，經(jīng)國(guó)家集中談判降價(jià)后的奧希替尼二線治療相比于化療方案在我國(guó)醫(yī)療服務(wù)體系下更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，而降價(jià)前的奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類(lèi)藥物則不具備成本-效果優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 奧希替尼;晚期非小細(xì)胞肺癌;成本-效果分析;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

中圖分類(lèi)號(hào) R956;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）06-0713-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically review the economics of osimertinib for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide the reference for clinical application and healthcare decision makers. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， the Cochrane Library， Health Technology Assessment， CNKI， Wanfang database， VIP， CBM， etc.， pharmacoeconomic studies on osimertinib in the treatment of advanced NSCLC were collected from the inception to Apr. 2020. After screening and extracting relevant data， the quality of the included studies was evaluated by using the Quality of Health Economics Studies （QHES）， and the economic research results of the included literatures were systematically evaluated by using descriptive analysis method. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 10 studies from 7 different countries were included; QHES scores of the included literatures were 73-93， with an average of 86.8， and the quality of the researches was generally high. All the 10 studies were cost-effectiveness analysis， including 6 first-line treatment， 4 second-line treatment. Six studies reported the cost discount rate; only one study used the cost of osimertinib after price reduction for evaluation and analysis. Compared with other epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI）， six studies from different countries showed that osimertinib as the first-line treatment drug had no cost-effectiveness advantage; cost-effectiveness of second-line treatment of osimertinib was controversial， compared to chemotherapy. For advanced NSCLC patients， the second-line treatment of osimertinib after the national centralized negotiation of price reduction has a more cost-effectiveness advantage in Chinas medical service system， while the first-line treatment of osimertinib before price reduction does not have this advantage compared with other EGFR-TKI drugs.

KEYWORDS? ?Osimertinib; Advanced non-small cell lung cancers; Cost-effectiveness analysis; Systematic review

肺癌在我國(guó)發(fā)病率與病死率均居首位，診療費(fèi)用約為243億（占癌癥費(fèi)用支出的10.98%），在惡性腫瘤診療費(fèi)用支付中占比最高[1-2]。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%[3]，大部分 NSCLC 患者確診時(shí)已為晚期[4]。目前，臨床治療NSCLC 的主要方式包括手術(shù)、放化療以及使用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）等[5]。隨著治療方式的不斷發(fā)展，目前已有多個(gè)EGFR-TKI可供臨床選擇，例如第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙鶨GFR-TKI阿法替尼，第三代EGFR-TKI奧希替尼等。其中，奧希替尼是一種強(qiáng)效、不可逆的第三代EGFR-TKI，對(duì)EGFR基因T790M位點(diǎn)突變有較高的選擇性[6]，目前已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）列為治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線藥物[7]，并于2017年3月在我國(guó)獲批上市[8]。隨著醫(yī)療改革的逐步推進(jìn)，奧希替尼等17種抗腫瘤藥通過(guò)國(guó)家第三輪集中談判后價(jià)格大幅下調(diào)，但奧希替尼的一線治療方案目前仍未納入我國(guó)醫(yī)保。隨著奧希替尼價(jià)格的大幅下調(diào)及美國(guó)NCCN相關(guān)指南的更新，國(guó)內(nèi)外已有多位學(xué)者對(duì)晚期NSCLC患者使用奧希替尼的成本-效果與其他肺癌治療方案進(jìn)行了對(duì)比研究[9-15]。但由于不同國(guó)家的經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療環(huán)境以及奧希替尼定價(jià)的不同可能會(huì)導(dǎo)致其經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法或結(jié)果存在一定差異。為此，本研究擬系統(tǒng)評(píng)估奧希替尼用于晚期NSCLC患者的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以綜合評(píng)估其成本-效果，以期為臨床應(yīng)用及衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 關(guān)于奧希替尼治療晚期NSCLC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析和最小成本分析等;語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為晚期NSCLC患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用奧希替尼的基礎(chǔ)治療方案，對(duì)照組患者采用其他藥物治療方式（包括EGFR-TKI類(lèi)藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷推渌熕幬锏龋?兩組患者的具體使用療程、劑量及用法均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括總費(fèi)用（Cost）、成本-效果比、生存期（LYs）、期望壽命（LYG）、增量成本-效果比（ICER）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述及無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)不足（如未報(bào)道成本-效果比、ICER或QALYs等）的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、Health Technology Assessment（HTA）、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)自建庫(kù)至2020年3月公開(kāi)發(fā)表的奧希替尼治療晚期NSCLC的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，并通過(guò)其他資源進(jìn)行補(bǔ)充檢索。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞主要包括“Osimertinib”“AZD9291”“Tagrisso”“Non-small-cell lung cancer”“Economic analysis”等，中文檢索詞包括“奧希替尼”“泰瑞沙”“非小細(xì)胞肺癌”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”等。以PubMed為例，具體檢索策略見(jiàn)圖1。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取納入研究的相關(guān)資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇爭(zhēng)議，經(jīng)雙方協(xié)商解決或由第三人裁定。提取內(nèi)容包括研究基本信息（第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家）、研究方法（研究角度、比較對(duì)象、研究類(lèi)型/模型、數(shù)據(jù)來(lái)源）、研究結(jié)果（經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果、敏感性分析及結(jié)論）等。采用健康經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)估工具（QHES）評(píng)估納入研究的質(zhì)量[9]。該工具主要包括如下16個(gè)條目：研究目標(biāo)是否明確、具體和可測(cè)量（7分）;研究分析的角度（社會(huì)、第三方支付者等）和角度選擇的原因是否表述清楚（4分）;分析變量的估計(jì)是否是現(xiàn)有條件下最佳的[比如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）——最好的，專(zhuān)家意見(jiàn)——最差]（8分）;如果估計(jì)來(lái)自于亞組分析，在研究初始分組是否是預(yù)先設(shè)定的（1分）;不確定性分析，是否通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析來(lái)處理隨機(jī)事件、是否通過(guò)靈敏度分析處理一系列假設(shè)（9分）;權(quán)衡資源和成本的時(shí)候，是否進(jìn)行了增量分析（6分）;是否詳述了獲取數(shù)據(jù)（包括健康狀況和其他效益指標(biāo)）的方法（5分）;所有相關(guān)和重要結(jié)局的時(shí)間是否都有分析時(shí)限、超過(guò)1年的效益和成本指標(biāo)是否按照貼現(xiàn)率（3%～5%）進(jìn)行了貼現(xiàn)（7分）;成本的測(cè)量是否恰當(dāng)、單位成本以及成本數(shù)量的估算方法能否描述清楚（8分）;是否清晰描述了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要產(chǎn)出指標(biāo)的測(cè)量方法、是否包含了主要的短期指標(biāo)（按照應(yīng)用的測(cè)量方法判定為合理）（6分）;健康產(chǎn)出的測(cè)量方法是否是有效和可靠的，如不采用已被證實(shí)為有效和可靠的測(cè)量方法，研究是否給出了理由（7分）;經(jīng)濟(jì)模型（包括結(jié)構(gòu)）、研究方法和分析方法，以及分子分母組成的表述是否清晰、易懂（8分）;經(jīng)濟(jì)模型的選擇、主要研究假設(shè)以及研究的局限性是否進(jìn)行了描述、是否合適（7分）;作者是否明確討論了潛在偏倚的方向和大?。?分）;研究的結(jié)論/建議是否基于研究結(jié)果、是否合理（8分）;是否有披露研究資金來(lái)源的聲明（3分）。該質(zhì)量工具評(píng)分為0～100 分，分值越高則研究質(zhì)量越好。其中，75～100分為高質(zhì)量，50～74分為中等質(zhì)量，25～49分為低質(zhì)量，0～24分為質(zhì)量非常差[9]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用描述性分析的方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢去重后共獲得文獻(xiàn)580篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入研究10篇[10-19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.2 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的10篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)9篇[10-16，18-19]、中文文獻(xiàn)1篇[17]。其中，奧希替尼一線治療6篇[10-12，14，16，18]，二線治療4篇[13，15，17，19];研究地點(diǎn)涉及中國(guó)[12-13，17-19]、美國(guó)[14，18-19]、英國(guó)[15]、荷蘭[11]、加拿大[16]、巴西[14]、西班牙[10] 等7個(gè)國(guó)家;8篇研究采用了Markov分析模型[10-13，16-19]，1篇采用決策樹(shù)分析模型[14]，1篇采用分區(qū)生存模型[15];10篇研究均采用成本-效果分析方法[10-19];健康產(chǎn)出指標(biāo)包括Cost、LYs、LYG、QALYs、ICER;比較對(duì)象包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和化療方案。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估分?jǐn)?shù)為73～93分，平均86.8分，研究質(zhì)量總體較高。納入研究QHES評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 臨床數(shù)據(jù)選取與成本分析 ①納入研究的臨床數(shù)據(jù)選取主要來(lái)源于RCT、Meta分析和單臂試驗(yàn)。其中，9篇研究的臨床數(shù)據(jù)來(lái)自RCT[10，12-19]，其中5篇來(lái)自于FLAURA試驗(yàn)結(jié)果[10，12，14，16，18]，4篇來(lái)自AURA3試驗(yàn)結(jié)果[13，17-19]，3篇來(lái)自IMPRESS試驗(yàn)結(jié)果[13，15，17];3篇研究的臨床數(shù)據(jù)來(lái)自Meta分析結(jié)果[11，18-19];3篇來(lái)自單臂AURA擴(kuò)展/AURA2試驗(yàn)結(jié)果[13，15，17]。此外，3篇研究借鑒了3個(gè)及以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估分析[13，17-18]。②納入研究的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、藥物不良反應(yīng)（ADR）。③納入研究中，6篇研究時(shí)限為10年[12-14，16，18-19]，2篇為15年[10，15]，2篇為終身[11，17];循環(huán)周期設(shè)定為21 d的有5篇[12-13，17-19]，設(shè)定為7 d的2篇[15-16]。④納入的10篇文獻(xiàn)中，僅有1篇考慮了間接醫(yī)療成本，包括交通費(fèi)、非正式護(hù)理費(fèi)及生產(chǎn)力損失[11];其余9篇均只考慮了直接醫(yī)療成本，主要包括藥品費(fèi)用、化療費(fèi)用、ADR相關(guān)管理費(fèi)用、疾病管理費(fèi)用、疾病進(jìn)展后的藥物治療費(fèi)用、最佳支持治療費(fèi)用、監(jiān)測(cè)費(fèi)用、基因檢測(cè)費(fèi)用等[10，12-19]。研究中的藥品費(fèi)用主要參考各國(guó)公布的藥品零售價(jià)格，其余費(fèi)用則主要通過(guò)已發(fā)表的文獻(xiàn)來(lái)獲取成本數(shù)據(jù)。⑤納入文獻(xiàn)中，6篇報(bào)道了成本貼現(xiàn)率[10，14-16，18-19]，其中，Wu等[18-19]的研究中，美國(guó)和中國(guó)的貼現(xiàn)率分別為5%和3%;Javier等[10]的研究中，西班牙的貼現(xiàn)率為3%;Aguiar等[14]的研究中，美國(guó)和巴西的貼現(xiàn)率均為2%;Bertranou等[15]的研究中，英國(guó)的貼現(xiàn)率為3.5%;Ezeife等[16]的研究中，加拿大的貼現(xiàn)率為1.5%;其余4篇均未報(bào)道成本貼現(xiàn)率[11-13，17]。2018年10月，我國(guó)通過(guò)集中談判對(duì)奧希替尼價(jià)格進(jìn)行了大幅下調(diào)，但納入的基于我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)角度的研究中，僅有1篇采用降價(jià)后的奧希替尼價(jià)格[13]。納入研究設(shè)計(jì)及成本確認(rèn)見(jiàn)表3。

2.3.2 健康產(chǎn)出及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的10 篇文獻(xiàn)均采用成本-效果分析方法[10-19]。其健康產(chǎn)出指標(biāo)包括Cost、LYs、QALYs、ICER等，僅1篇研究單獨(dú)報(bào)告了LYG[10]。納入的文獻(xiàn)中，奧希替尼對(duì)比化療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究共4篇[13，15，17，19]，對(duì)比其他EGFR-TKI類(lèi)藥物（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）為6篇[10-12，14，16，18]。納入文獻(xiàn)的健康產(chǎn)出評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表4。

①奧希替尼vs.化療方案：4項(xiàng)研究分析了奧希替尼作為二線治療對(duì)比化療方案的成本-效果[13，15，17，19]，其中3項(xiàng)來(lái)自于中國(guó)[13，17，19]、1項(xiàng)來(lái)自于英國(guó)[15]。4項(xiàng)研究的評(píng)估結(jié)果均顯示，奧希替尼對(duì)比化療方案的Cost、LYs、QALYs均較高。Guan等[13]采用我國(guó)經(jīng)國(guó)家集中談判降價(jià)后的奧希替尼價(jià)格進(jìn)行評(píng)估，ICER值為24 976美元/QALY，低于意愿支付閾值30 000美元/QALY，表明降價(jià)后的奧希替尼相比于化療方案更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。其余3項(xiàng)研究中，Bertranou等[15]從英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系和個(gè)人社會(huì)服務(wù)角度出發(fā)，采用分區(qū)生存模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明使用奧希替尼相比于化療方案更具成本-效果優(yōu)勢(shì);官海靜等[17]從中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系角度出發(fā)，采用Markov模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明奧希替尼在慈善援助情況下對(duì)比化療方案的ICER值為241 368元/QALY，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的判斷標(biāo)準(zhǔn)，在上述前提下，于人均GDP達(dá)到9.6萬(wàn)元以上的中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，使用奧希替尼具有成本-效果優(yōu)勢(shì);Wu等[19]分別從美國(guó)支付方和中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系角度出發(fā)，采用Markov模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó)，使用降價(jià)前的奧希替尼治療晚期NSCLC患者均不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

②奧希替尼vs.其他EGFR-TKI藥物：6項(xiàng)研究分析了奧希替尼作為一線治療對(duì)比其他EGFR-TKI類(lèi)藥物的成本-效果[10-12，14，16，18]，其中兩項(xiàng)來(lái)自中國(guó)[12，18]。這6項(xiàng)研究的評(píng)估結(jié)果均表示，奧希替尼一線治療能延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的LYs，同時(shí)也增加了Cost。Javier等[10]、Holleman等[11]和Ezeife等[16]分別從西班牙國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)、荷蘭社會(huì)、加拿大公共醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的政府支付視角出發(fā)，采用Markov模型分析了奧希替尼一線治療對(duì)比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一線治療的成本-效果，結(jié)果均表明奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。Aguiar等[14]分別從美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)制度和巴西私人醫(yī)療系統(tǒng)視角出發(fā)，采用決策樹(shù)分析模型分析了奧希替尼一線治療分別對(duì)比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一線治療的成本-效果，結(jié)果表明無(wú)論在美國(guó)還是巴西，奧希替尼均不具有成本-效果優(yōu)勢(shì);Cai等[12]從中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系出發(fā)，采用Markov模型分析了奧希替尼一線治療對(duì)比吉非替尼或厄洛替尼治療的成本-效果，當(dāng)一線使用吉非替尼或厄洛替尼且疾病進(jìn)展后，無(wú)論二線使用化療方案還是奧希替尼（T790M位點(diǎn)突變陽(yáng)性者），結(jié)果均表明一線使用奧希替尼均不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。Wu等[18]采用Markov模型分別從中國(guó)和美國(guó)公眾支付角度出發(fā)，分析了奧希替尼一線治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療方案（一線使用吉非替尼或厄洛替尼，二線使用化療方案）的成本-效果，結(jié)果顯示奧希替尼一線治療晚期NSCLC在中國(guó)和美國(guó)醫(yī)療支付環(huán)境下均不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

2.3.3 敏感性分析及納入研究的主要局限性 納入的10 篇文獻(xiàn)均對(duì)結(jié)果的不確定性進(jìn)行了敏感性分析，6篇文獻(xiàn)采用單因素及概率敏感性相結(jié)合的方式[10，12，16-19]，2篇文獻(xiàn)采用了情景分析與概率敏感性分析[11，15]，主要涉及奧希替尼價(jià)格、健康狀態(tài)效用值、其他治療成本和貼現(xiàn)率等參數(shù)。納入文獻(xiàn)敏感性分析結(jié)果均顯示，奧希替尼價(jià)格和效用值是影響結(jié)果的主要因素。有9篇文獻(xiàn)[10-14，16-19]報(bào)道了研究本身主要的局限性，來(lái)自中國(guó)的3篇文獻(xiàn)均提及臨床數(shù)據(jù)及效用值的選取不能完全代表中國(guó)本土人群[12，17-18];同時(shí)，現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)的OS數(shù)據(jù)不成熟、缺乏真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)等也是多篇文獻(xiàn)提出的主要局限[11，13-14，17]。納入文獻(xiàn)敏感性分析具體處理方法、主要結(jié)論及局限性見(jiàn)表5。

3 討論

本研究對(duì)奧希替尼治療晚期 NSCLC 的成本-效果進(jìn)行了全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。奧希替尼作為一線治療方案，與其他EGFR-TKI類(lèi)藥物相比，來(lái)自不同國(guó)家的6項(xiàng)研究結(jié)果一致，均表明奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)[10-12，14，16，18]。關(guān)于奧希替尼二線治療相比于化療方案的經(jīng)濟(jì)性研究有4篇[13，15，17，19]，因各研究在角度、模型、數(shù)據(jù)來(lái)源及奧希替尼降價(jià)前后價(jià)格選取方面存在差異，因而結(jié)果也存在不同。奧希替尼二線治療對(duì)比化療方案的4篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，中國(guó)研究3篇[13，17，19]、英國(guó)1篇[15]，但僅Guan等（中國(guó)）[13]和Bertranou等（英國(guó)）[15]的研究結(jié)果表明奧希替尼具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。其原因可能有：（1）Guan等[13]采用了經(jīng)國(guó)家集中談判降價(jià)后的奧希替尼價(jià)格進(jìn)行評(píng)估，其降幅達(dá)70%，表明在中國(guó)醫(yī)療體系下，奧希替尼僅在其成本價(jià)格下調(diào)后才具成本-效果優(yōu)勢(shì)。（2）Bertranou等[15]的研究采用了分區(qū)生存模型，試驗(yàn)組患者的PFS和OS均來(lái)自于AURA擴(kuò)展和AURA2試驗(yàn)的混合分析[20]，對(duì)照組患者的PFS和OS來(lái)源于IMPRESS研究[21]。（3）因2019年10月以前，關(guān)于奧希替尼的OS數(shù)據(jù)尚未更新，Bertranou等[15]研究中OS數(shù)據(jù)截止至2015年11月，患者病死率為24%，官海靜等[17]的研究中OS數(shù)據(jù)截止至2016年11月，患者病死率為46%;而Wu等[19]則選擇了進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的OS數(shù)據(jù)，該OS數(shù)據(jù)為一系列化療方案的綜合結(jié)果[22]。（4）研究效用值的選取也有所不同，Bertranou等[15]的效用值來(lái)源于與臨床試驗(yàn)同步的效用值測(cè)量;而其余研究由于OS數(shù)據(jù)截止日期不同，所得的效用值相差較大?；谏鲜鲈?，可能導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同。

現(xiàn)已發(fā)表的奧希替尼相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究存在一些共有局限，如選取模型結(jié)構(gòu)本身的不確定性，臨床路徑難以完全模擬真實(shí)世界疾病進(jìn)展過(guò)程，奧希替尼OS數(shù)據(jù)的獲得并非來(lái)源于完整、成熟的OS曲線，只能基于現(xiàn)有最新臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬和外推。本文納入的中國(guó)5項(xiàng)研究中，其模型中選取的臨床研究目標(biāo)人群不單純是中國(guó)NSCLC患者，效用值也非源于中國(guó)NSCLC患者，成本的計(jì)算均只考慮了直接醫(yī)療成本，意愿支付閾值均采用WHO 3倍人均GDP的判斷標(biāo)準(zhǔn)而非基于中國(guó)腫瘤患者增量成本分析閾值[12-13，17-19];此外，這5項(xiàng)研究中僅1項(xiàng)選用奧希替尼降價(jià)后的成本與化療方案進(jìn)行對(duì)比評(píng)估[13]。隨著醫(yī)療改革的深入，2018年10月，奧希替尼等17種抗腫瘤藥經(jīng)過(guò)國(guó)家集中談判后價(jià)格大幅下調(diào)，其中奧希替尼由51 000元/盒降至15 300元/盒，降幅達(dá)70%;吉非替尼降幅達(dá)76.8%。關(guān)于奧希替尼最新的OS數(shù)據(jù)也于2019年11月更新在《新英格蘭雜志（The New England Journal of Medicine）》上[23]。敏感性分析顯示，奧希替尼價(jià)格及效用值均是會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的主要因素。隨著奧希替尼價(jià)格的下降、OS數(shù)據(jù)的更新，奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類(lèi)藥物是否更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，尚需新一輪藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究予以評(píng)估分析。此外，還需進(jìn)一步開(kāi)展奧希替尼針對(duì)中國(guó)人群的真實(shí)世界研究，多角度探討奧希替尼的使用對(duì)我國(guó)臨床及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響，為我國(guó)衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供更加全面的證據(jù)。

雖然本研究對(duì)當(dāng)前可獲得的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)檢索、評(píng)價(jià)和分析，但仍存在以下局限：因數(shù)據(jù)庫(kù)可及性限制，可能遺漏了相關(guān)灰色文獻(xiàn)而導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚;本文納入的10篇文獻(xiàn)分別來(lái)自7個(gè)不同的國(guó)家，由于各國(guó)在醫(yī)療服務(wù)、藥品費(fèi)用和意愿支付閾值等方面均有不同，故無(wú)法將結(jié)果進(jìn)行直接比較。

綜上所述，對(duì)于晚期NSCLC患者，降價(jià)后的奧希替尼二線治療相比于化療方案更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，而降價(jià)前的奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類(lèi)藥物不具該優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2020-04-27 修回日期：2021-01-25）

（編輯：孫 冰）