洪進(jìn)德，郭卉，吳疏影

（九江市第一人民醫(yī)院，江西 九江332000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指患者連續(xù)出現(xiàn)2次及以上自然流產(chǎn)，目前臨床已明確其發(fā)病機(jī)制與胎兒染色體異常、夫妻遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌異常、子宮解剖異常及存在血栓前狀態(tài)等有關(guān)，故臨床治療多會(huì)考慮以上因素[1]。對(duì)于治療方案，臨床暫無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，通常以抗凝藥物及免疫機(jī)制藥物治療居多。阿司匹林屬于臨床常用的抗血栓藥物，對(duì)血小板聚集具有明顯的抑制作用，可發(fā)揮解熱陣痛、抗炎的效果[2-3]。低分子肝素鈉與阿司匹林同為抗凝藥物，具有抗血栓形成、調(diào)節(jié)免疫的作用，可改善子宮內(nèi)膜血供[4-5]。目前已有關(guān)于該兩種藥物治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)研究報(bào)告，指出兩藥聯(lián)合治療對(duì)患者血液系統(tǒng)功能具有良好的改善作用，但針對(duì)子宮動(dòng)脈阻力的研究較少[6-7]。本研究旨在分析采用兩藥聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對(duì)患者凝血功能及子宮動(dòng)脈阻力的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2018年2月至2020年4月本院婦產(chǎn)科收治的98例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料，采用阿司匹林治療的45例患者納入對(duì)照組，采用低分子肝素鈉聯(lián)合阿司匹林治療的53例患者納入觀察組。對(duì)照組年齡22～39歲，平均年齡（28.54±4.36）歲；孕周7～15周，平均孕周（11.37±2.41）周；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.10±1.02）次；體重指數(shù)19～25 kg/m2，平均（22.51±3.96）kg/m2。觀察組年齡23～39歲，平均年齡（28.73±4.52）歲；孕周7～14周，平均孕周（10.34±2.21）周；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.17±1.14）次；體重指數(shù)18～26 kg/m2，平均（22.51±1.96）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?shū)，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)；流產(chǎn)次數(shù)≥2次；超聲檢查為宮內(nèi)孕，且夫妻染色體檢查均正常；參與研究前未服用過(guò)影響研究的相關(guān)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙；免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙；存在先天性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、染色體異常；有家族遺傳史；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；患有精神類(lèi)疾病；存在生殖道器質(zhì)性病變；有長(zhǎng)期過(guò)量吸煙飲酒行為；臨床資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組對(duì)照組采用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg）口服治療，每次100 mg，每天1次。

1.3.2 觀察組觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以低分子肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153300，規(guī)格：2 mL∶2 500 IU）治療，腹壁皮下注射2 500 IU，每天1次。所有患者均于確診后用藥，持續(xù)用藥至妊娠期37周。

1.4 觀察指標(biāo)①凝血功能：分別于治療前、治療后（妊娠期37周后）抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血清，冰箱冷存，采用Sysm ex CA 7000全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)所有患者凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白酶原（FIB）指標(biāo)。②子宮動(dòng)脈阻力（RI）與收縮期峰值血流/舒張期末流速比（S/D）：采用GE730彩色多普勒超聲診斷儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：Volusnd 730）經(jīng)陰道檢查，測(cè)量子宮動(dòng)脈血流參數(shù)，觀察宮體與宮頸交界處兩側(cè)子宮動(dòng)脈，調(diào)整探頭參數(shù)使圖像顯示血流充盈良好，取子宮血流最明亮處作樣，容積2 mm。調(diào)整血流方向與取樣線，獲取5個(gè)形態(tài)一致，連續(xù)穩(wěn)定的血流頻譜波形，進(jìn)行3次手動(dòng)測(cè)量后取平均值，記錄RI與S/D值。③免疫功能：分別于治療前、治療后（妊娠期37周后）取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血清，冰箱冷存，采用貝克曼DxFLEX流式細(xì)胞儀測(cè)定輔助型T細(xì)胞（Th1、Th2）指標(biāo)，并計(jì)算Th1/Th2值，借助安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司提供的gc-2010型放射免疫計(jì)數(shù)器，行放射免疫分析法檢測(cè)白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。④妊娠結(jié)局：統(tǒng)計(jì)兩組患者妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)存活、足月產(chǎn)、流產(chǎn)，活產(chǎn)率=（早產(chǎn)存活+足月產(chǎn)）/本組總例數(shù)×100%。⑤不良反應(yīng)：記錄患者治療期間用藥不良反應(yīng)及藥物對(duì)胎兒造成的影響，包括胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、上腹不適）、血小板減少、胎兒畸形、胎兒顱內(nèi)出血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組PT、APTT指標(biāo)均升高，F(xiàn)IB、TT指標(biāo)降低（P＜0.05），且觀察組PT、APTT指標(biāo)高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、TT指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組凝血功能比較（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

表1 兩組凝血功能比較（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組患者RI、S/D值比較治療前，兩組RI、S/D值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組RI、S/D值均降低（P＜0.05），且觀察組RI、S/D值低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組RI、S/D值比較（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

表2 兩組RI、S/D值比較（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.3 兩組IL-4及免疫功能比較治療前，兩組IL-4及免疫功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IL-4、Th2指標(biāo)均升高，Th1、Th1/Th2指標(biāo)降低（P＜0.05）；治療后，觀察組IL-4、Th2指標(biāo)高于對(duì)照組，Th1、Th1/Th2指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較觀察組活產(chǎn)率略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不良1例，占比2.22%（1/45），觀察組出現(xiàn)胃腸道不良1例、血小板減少1例，占比3.77%（2/53），兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.021，P=0.885）。

3 討論

一般認(rèn)為，免疫因素、凝血功能異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)，多數(shù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在免疫系統(tǒng)失調(diào)的情況，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群分化失衡，因此，造成內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，血液纖溶系統(tǒng)功能異常，使血液處于高凝狀態(tài)，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]。當(dāng)凝血功能異常，母體與胎兒間物質(zhì)交換通道受阻，胎兒無(wú)法得到相應(yīng)的生長(zhǎng)物質(zhì)，便會(huì)造成缺血缺氧。相關(guān)研究表明，胎盤(pán)膜微血管栓塞能夠促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡及胎盤(pán)的局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生[10]。阿司匹林可通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)前列腺素合成酶的活性，使血小板的環(huán)氧化酶乙?；?，并抑制血栓素A2（TXA2）的生成，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用，其藥物成分可進(jìn)入血小板，將酶活性中心破壞，繼而阻止環(huán)氧化物組成，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)胎盤(pán)的損傷[11-12]。同時(shí)還可抑制磷酸二酯酶活性，從而提高環(huán)磷酸腺苷，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善血流循環(huán)，確保母體與胎兒間物質(zhì)交換的順利進(jìn)行[13-14]。因此，阿司匹林能夠有效減少血管危害因素的發(fā)生，降低血栓、水腫等風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，采用阿司匹林治療后，對(duì)照組凝血功能得到明顯改善。說(shuō)明阿司匹林在改善患者血液系統(tǒng)功能方面效果顯著，利于患者預(yù)后。且研究統(tǒng)計(jì)該藥的用藥不良反應(yīng)也較輕，治療期間，僅1例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，說(shuō)明該藥安全性值得肯定。有回顧性流行病學(xué)研究中指出，懷孕前3個(gè)月服用阿司匹林可能會(huì)導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)畸形，但本研究并未出現(xiàn)該病例[15]。此外，正常情況下，隨孕周增加，孕婦的RI、S/D本身應(yīng)逐漸呈下降趨勢(shì)，若RI、S/D值較高，會(huì)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，容易造成胚胎發(fā)育緩慢甚至停育，這些均與內(nèi)分泌或者凝血功能異常有關(guān)[16]。因此，本研究針對(duì)RI、S/D進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療后，對(duì)照組RI、S/D均有所降低，由此可見(jiàn)，阿司匹林通過(guò)改善凝血功能可有效降低RI、S/D值，維持患者子宮血流通暢度。

表3 兩組IL-4及免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

表3 兩組IL-4及免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n（%）]Table 4 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

與對(duì)照組比較，觀察組聯(lián)合治療后的凝血功能與RI改善效、免疫功能調(diào)節(jié)作用更優(yōu)。分析原因?yàn)闄C(jī)體免疫調(diào)節(jié)主要依賴(lài)于T淋巴細(xì)胞亞群中各類(lèi)免疫細(xì)胞之前相互制約協(xié)作才能得到適度免疫應(yīng)答，這種應(yīng)答反應(yīng)可清除異物抗原，且不會(huì)造成機(jī)體額外損傷[17]。正常情況下，孕婦機(jī)體表現(xiàn)為特殊的Th2免疫，可通過(guò)分泌IL-4等細(xì)胞因子來(lái)抑制Th1免疫，從而達(dá)到免疫耐受的目的，從而避免胎兒和滋養(yǎng)層細(xì)胞因免疫刺激造成損傷，促進(jìn)胚胎發(fā)育生長(zhǎng)[18]。一旦Th1/Th2發(fā)生失衡，向Thl型反應(yīng)偏移，Th1分泌會(huì)刺激胎兒與滋養(yǎng)層細(xì)胞，因此引發(fā)流產(chǎn)。所以調(diào)節(jié)Thl及Th2細(xì)胞，平衡Th1/Th2，可有效維持正常生理妊娠，降低妊娠不良結(jié)局[19]。低分子肝素鈉可通過(guò)與抗凝血酶及其相關(guān)復(fù)合物結(jié)合，抑制凝血酶的分泌及合成，降低血液黏度以及周?chē)艿淖枇?，改善血液微循環(huán)及高凝狀態(tài)，從而降低血小板的聚集，以此達(dá)到血栓形成的目的[20]。除此之外，低分子肝素鈉還可通過(guò)抑制補(bǔ)體的活性從而對(duì)胎兒的發(fā)育能力與滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲力產(chǎn)生影響，減輕組織損傷，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用，改善患者免疫功能，進(jìn)而提高保胎率[21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組活產(chǎn)率略高于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素鈉與阿司匹林兩藥聯(lián)合對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者順利妊娠更具有積極作用，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是因本研究樣本量較小，因此，數(shù)據(jù)差異不明顯。且兩藥聯(lián)合不良反應(yīng)也較輕，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩藥聯(lián)合使用安全性較高，不會(huì)因藥物不良反應(yīng)給妊娠結(jié)局造成不利影響。

綜上所述，針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)采用低分子肝素鈉聯(lián)合阿司匹林治療效果顯著，可有效改善患者凝血功能，降低子宮動(dòng)脈阻力，增強(qiáng)機(jī)體免疫，提高活產(chǎn)率，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。