手足口?。℉and foot and mouth disease，HFMD）是一種常見的急性傳染病，多發(fā)生于5歲以內(nèi)兒童，主要由多種腸道病毒感染引起，其主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、臀部、口腔等處的皮疹或皰疹，少數(shù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷較為嚴(yán)重，可出現(xiàn)腦及脊髓等部位的嚴(yán)重病變[1]。臨床研究表明，Mg2+是一種良好的神經(jīng)元保護(hù)劑，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，減輕顱腦損害，對多種腦損傷具有保護(hù)作用。中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是近年來發(fā)現(xiàn)的評價腦損傷的特異性標(biāo)志物，可以作為腦損傷程度及預(yù)后評價的指標(biāo)。本研究通過測定重癥HFMD患兒在應(yīng)用硫酸鎂前后的血清S100β、MBP、NSE水平，探討硫酸鎂對重癥HFMD患兒神經(jīng)損傷的保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合手足口病診療指南（2010年版）[2]及腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且被確診為重癥HFMD；②監(jiān)護(hù)人簽署治療知情同意書；③急性起病，發(fā)病時間在3d 以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有先天性疾病或慢性疾病者；②病情加重或病程中死亡者；③外院轉(zhuǎn)入或用藥史不詳者。

1.2 一般資料選取2016年3月～2018年12月我院重癥監(jiān)護(hù)室收治且符合上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的重癥HFMD患兒100例作為研究對象，其中男54例，女46例；年齡2個月～5歲6個月，平均1歲8個月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為觀察組和對照組，每組50例。兩組患兒的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.3 治療方法患兒均按手足口病診療指南（2010年版）[2]及腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[3]給予常規(guī)及對癥支持治療，包括利巴韋林抗病毒，甘露醇脫水降顱壓，靜脈滴注人免疫球蛋白，改善循環(huán)及機(jī)械通氣等。對照組靜脈滴注單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（國藥準(zhǔn)字：H20046213，規(guī)格：2ml：20mg/支，齊魯制藥有限公司），將20mg 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉加入5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療7d。觀察組靜脈滴注硫酸鎂（國藥準(zhǔn)字：H20033861，規(guī)格：10ml：2.5g/支，河北天成藥業(yè)股份有限公司），將劑量為40mg/kg 的硫酸鎂加至5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，7d 為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo)與評價方法記錄兩組患兒的臨床癥狀和體征、就診時病程、住院時間及臨床療效。于入院當(dāng)天、治療3d、治療7d，抽取靜脈血2ml，采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法檢測血清S100β、MBP、NSE水平。試劑盒購于南京建成生物工程研究所，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。于治療7d后完善頭顱MRI 及腦電圖檢查。頭顱MRI 檢查采用Siemens Aera 1.5T 超導(dǎo)MRI 掃描儀，檢查及報告由不知情的放射科醫(yī)師完成；腦電圖檢查采用NicoletOne Monitor 腦功能監(jiān)護(hù)儀，檢查及報告由不知情的腦電圖室醫(yī)師完成。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)治愈：臨床癥狀消失，生命體征穩(wěn)定，精神反應(yīng)正常，頭顱MRI 及腦電圖恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀或精神反應(yīng)好轉(zhuǎn)，各項指標(biāo)穩(wěn)定下降，頭顱MRI 好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，腦電圖好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常；無效：各項指標(biāo)仍明顯異常，病情持續(xù)進(jìn)展，甚至死亡。有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率[4]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用配對設(shè)計的t檢驗；計數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較觀察組有效率為96.0%，明顯高于對照組的66.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.620，P=0.000）。

2.2 兩組患兒不同治療時期血清S100β、MBP、NSE水平比較治療前，兩組患兒的血清S100β、MBP、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組中，治療3d 與治療前比較，S100β、MBP、NSE水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療7d 與治療前比較，S100β、MBP、NSE水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療7d 與治療3d 比較，S100β、NSE水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組中，治療3d 與治療前比較、治療7d 與治療前比較、治療7d與治療3d 比較，S100β、MBP、NSE水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療3d 和7d后，觀察組患兒的血清S100β、MBP、NSE水平較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒住院時間、頭顱MRI、腦電圖情況比較對照組患兒住院時間較觀察組長，觀察組頭顱MRI 異常率及腦電圖異常率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表2 兩組患兒不同治療時期的血清S100β、MBP、NSE水平比較（±s）

表2 兩組患兒不同治療時期的血清S100β、MBP、NSE水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療3d 比較，bP<0.05

組別例數(shù) S100β（ng/L） MBP（μg/L） NSE（ng/ml）治療前 治療3d 治療7d 治療前 治療3d 治療7d 治療前 治療3d 治療7d對照組 50 3.15±0.42 2.67±0.35 1.31±0.11ab 11.38±3.45 9.37±3.21 7.54±3.01a 34.83±12.66 25.19±7.10 15.11±3.19ab觀察組 50 3.16±0.41 1.54±0.21a 0.67±0.12ab 11.52±3.43 7.87±2.56a 5.02±2.54ab 34.85±12.64 19.26±4.88a 3.94±1.80ab t 5.544 3.817 9.320 6.735 8.620 15.302 5.218 3.719 10.110 P 0.261 0.002 0.000 0.501 0.032 0.000 0.402 0.014 0.000

表3 兩組患兒住院時間、頭顱MRI、腦電圖情況比較[n（%）]

3 討論

HFMD是季節(jié)性流行的急性傳染病，多發(fā)于嬰幼兒及低齡兒童，呈全球性分布。大部分患兒預(yù)后良好，少部分重癥患兒病死率及致殘率較高，這部分患兒主要因病毒引起嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)病變，因此治療過程中重視重癥HFMD患兒神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)十分必要。

重癥HFMD患兒神經(jīng)系統(tǒng)受到病毒感染（尤其是EV71 感染）后，誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、增加促炎因子釋放、刺激腎上腺素及去甲腎上腺素產(chǎn)生、活化神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而直接導(dǎo)致或間接促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)生炎癥、水腫、壞死，膠質(zhì)細(xì)胞增生，甚至脫髓鞘病變，細(xì)胞膜通透性增加，使血液中S100β、MBP、NSE水平升高[5]。

研究表明：①S100β是一種主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞和施萬細(xì)胞中的酸性鈣離子結(jié)合蛋白，低濃度時可營養(yǎng)神經(jīng)，高濃度時損傷神經(jīng)系統(tǒng)，可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡或壞死，是評價腦膠質(zhì)細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)記物[5]；②MBP是一種堿性蛋白，在維持神經(jīng)髓鞘的結(jié)構(gòu)和功能方面有重要作用，主要存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)髓鞘受損后，MBP 釋放入血，血液中MBP含量的增高是判斷髓鞘有無脫失的敏感標(biāo)志物；③NSE 主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，是一種特異性的糖酵解同工酶，也是神經(jīng)元損傷的敏感指標(biāo)；正常情況下，血液中NSE 的含量極低，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷后，NSE 釋放進(jìn)入腦脊液，透過受損的血腦屏障進(jìn)入血液，引起血清NSE水平增高[6，7]；有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死面積越大，血清NSE水平越高[8]。

本研究中，重癥HFMD患兒血清S100β、MBP、NSE 較正常值明顯升高，與既往研究相符[6]。對照組采用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療，治療組采用硫酸鎂治療。通過對比發(fā)現(xiàn)，治療3d 及7d后，觀察組血清S100β、MBP、NSE水平均較對照組低。近年來，Mg2+作為一種天然的鈣通道阻滯劑，因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)起著保護(hù)作用而受到臨床重視。Mg2+與Ca2+性質(zhì)極其相似，可競爭性抑制Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，阻斷鈣超載；Mg2+既可以促進(jìn)糖酵解及氧化磷酸化，為神經(jīng)系統(tǒng)提供能量來源，從而起到保護(hù)線粒體和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用；又可以對抗自由基，抑制損傷后促炎因子的釋放及活性，起到減輕損傷后細(xì)胞凋亡的作用[9]；Mg2+的這兩種機(jī)制可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的能量代謝、緩解腦血管痙攣、提高腦組織血流量及減輕組織細(xì)胞水腫，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的效果。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦受損后腦細(xì)胞和血清內(nèi)游離的Mg2+濃度明顯降低，且其下降程度與病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[10]；夏冬劍[11]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂可有效降低腦損傷大鼠腦組織含水量，降低血清NSE水平；劉紹華等[12]研究發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD 早期應(yīng)用硫酸鎂能降低患兒兒茶酚胺水平，具有腦保護(hù)及心臟保護(hù)作用。李鵬等[4]研究顯示硫酸鎂具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，采用硫酸鎂治療的重癥患兒頭顱MRI 及腦電圖異常率明顯降低，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，硫酸鎂可有效降低重癥HFMD患兒血清S100β、MBP、NSE水平，對腦損傷具有保護(hù)作用，提高了治療有效率、縮短了住院時間，對病情轉(zhuǎn)歸起到了積極作用。但本研究樣本量少，具有一定的局限性，對神經(jīng)系統(tǒng)的影響有待于大樣本、多中心的進(jìn)一步研究。