許新舉 侯小花 謝明紅 趙慶 趙云龍 郭金成

近年來隨著人們對于體檢重視程度提高及低劑量胸部CT普及，直徑<1cm肺癌檢出例數(shù)不斷增加[1]；直徑<1cm肺癌又稱亞厘米肺癌，目前認(rèn)為早期診斷及給予及時外科治療對于改善臨床預(yù)后具有重要意義；此類肺癌影像學(xué)表現(xiàn)較為復(fù)雜，惡性程度和預(yù)后存在差異，故治療處理干預(yù)不同[2]。目前認(rèn)為直徑<1cm pGGN多屬于癌前病變，預(yù)后良好，但仍有相當(dāng)部分直徑<1cm肺腺癌存在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；但對于直徑<1cm肺腺癌臨床特征及預(yù)后研究仍相對較少，處理方法亦存在爭議[3]。本文回顧性分析我院2013年1月-2018年3月收治直徑<1cm肺腺癌患者共364例臨床資料，探討直徑<1cm肺浸潤性腺癌發(fā)生獨(dú)立影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2013年1月-2018年3月收治直徑<1cm肺腺癌患者共364例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢查發(fā)現(xiàn)肺部孤立性結(jié)節(jié)，且直徑<1cm；②順利完成胸腔鏡手術(shù)治療；③術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診肺腺癌；④年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺良性結(jié)節(jié)；②轉(zhuǎn)移癌；③無法分期或診斷；④臨床資料不完整。研究方案符合《赫爾辛基宣言》標(biāo)準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書。

二、分組

① 根據(jù)胸部影像學(xué)特征分組，其中pGGN(A組)122例，mGGN(B組)136例，SN(C組)106例；其中pGGN指肺內(nèi)可見圓或類圓形密度增高影，但仍可見其內(nèi)走行血管和支氣管；mGGN指在pGGN基礎(chǔ)上可見部分實(shí)性成分，還需完善薄層CT檢查評估實(shí)性成分/腫瘤最大徑；SN指結(jié)節(jié)內(nèi)無磨玻璃影，全部是實(shí)性成分。② 根據(jù)病灶最大徑分組，包括1～5mm和6～10 mm兩組。

三、手術(shù)方法

手術(shù)治療基本原則：①隨訪時出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大、實(shí)性成分或增多；②手術(shù)意愿強(qiáng)烈，不愿隨訪觀察。手術(shù)均由同一組臨床醫(yī)師完成，氣管插管下全麻行胸腔鏡手術(shù)；對于術(shù)中無法準(zhǔn)確定位小結(jié)節(jié)者可行微彈簧圈術(shù)前定位，其余病灶直接切除；對于周圍型結(jié)節(jié)者可首先行楔形切除，保證切緣距病灶邊緣距離2cm及以上，術(shù)中送檢冰凍，根據(jù)病理組織學(xué)結(jié)果確定具體術(shù)式，其中屬于SN且冰凍病明確為浸潤性腺癌者行肺葉切除+淋巴結(jié)清掃，屬于pGGN且冰凍明確為貼壁生長病灶則行楔形切除+淋巴結(jié)活檢；對于中央型結(jié)節(jié)則根據(jù)R0原則切除并最大限度保留肺組織，采用肺段或肺葉切除，同時根據(jù)冰凍診斷結(jié)果確定是否需要清掃淋巴結(jié)。

四、病理診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO肺癌病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015版)進(jìn)行病理分類；根據(jù)AJCC標(biāo)準(zhǔn)(第8版)進(jìn)行肺癌分期[4]。

五、隨訪情況

術(shù)后隨訪內(nèi)容包括體格檢查、胸部CT、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及治療情況；隨訪時間為20～81個月，中位隨訪時間為43.0個月，隨訪方式包括電話、門診或住院病歷查閱?？偵鏁r間指手術(shù)完成到死亡或隨訪截止時間。

六、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、三組基線臨床特征和手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

364例患者均胸腔鏡手術(shù)治療，包括楔形切除160例，肺段切除46例，肺葉切除158例，其中楔形切除切緣距病灶均<2cm。C組肺葉切除比例下顯著高于A組、B組(P<0.05)；男性吸煙比例為35.09%(40/114)顯著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)；兩組其他基線臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 三組基線臨床特征和手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

二、不同結(jié)節(jié)直徑亞組病理相關(guān)指標(biāo)和分期比較

122例pGGN患者中1～5mm病灶術(shù)后病理均為原位/微浸潤腺癌；A組6～10mm病灶I(lǐng)a1期比例顯著高于1～5mm病灶(P<0.05)。pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm病灶未見除原發(fā)灶外其他累及。mGGN中6～10mm病灶共92例，包括胸膜侵犯6例，脈管癌栓2例，以上患者均確診為浸潤性腺癌，且實(shí)性組織和腫瘤最大徑比值>0.5；SN中6～10mm病灶共78例，包括胸膜侵犯10例，脈管癌栓4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，以上患者均確診為浸潤性腺癌(見表2)。

表2 不同結(jié)節(jié)直徑亞組病理相關(guān)指標(biāo)和分期比較

三、直徑<1 cm肺腺癌浸潤進(jìn)展影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，AIS+MIA和IAC組吸煙史、既往癌癥罹患史、病灶影像學(xué)特征及病灶直徑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示，吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5 mm均是直徑<1 cm肺浸潤性腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3、4)。

四、術(shù)后治療及臨床轉(zhuǎn)歸

364例患者中肺葉切除術(shù)后住院期間因肺栓塞死亡1例，Ib期16例患者術(shù)后行含鉑雙藥輔助化療4例，Ⅲa期4例術(shù)后行含鉑雙藥輔助化療+放療；隨訪過程中Ia1期患者中1例在術(shù)后14個月因肺炎死亡；隨訪總生存率為99.72%(362/363)。

討 論

我國肺癌發(fā)病中位年齡約在65～70歲范圍[5]，本次研究中直徑<1cm肺腺癌中位年齡僅為55.0歲，較以往報(bào)道肺癌整體人群年齡更低。同時男性吸煙比例為35.09%(40/114)顯著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)，筆者認(rèn)為這可能與以下因素有關(guān)：①雌激素受體介導(dǎo)信號通路能夠刺激女性肺腺癌發(fā)?。虎诓糠址俏鼰熍源嬖陂L期被動吸煙史[6]。故筆者認(rèn)為對于肺部亞厘米結(jié)節(jié)且無主動吸煙史中老年女性，臨床問診過程中應(yīng)注意了解詢問被動吸煙史，提高肺癌早期檢出比例。

表3 直徑<1cm肺腺癌浸潤進(jìn)展影響因素單因素分析

表4 直徑<1cm肺腺癌浸潤進(jìn)展影響因素多因素分析

近年來亞肺葉切除理念在早期肺癌治療中已獲得廣泛認(rèn)可，已有研究證實(shí)亞肺葉切除和肺葉切除治療早期肺腺癌臨床獲益接近[7]。直徑<1cm肺腺癌腫瘤位置是影響術(shù)式選擇重要因素，其中亞肺葉切除應(yīng)保證足夠手術(shù)切緣[8]。直徑<1cm pGGN肺腺癌多屬于原位癌或微浸潤癌，疾病進(jìn)展相對緩慢且往往無胸膜侵犯、脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后相對較好[9]。本次研究納入122例患者相關(guān)特征與以往報(bào)道結(jié)果相符[10]。但有學(xué)者報(bào)道提示[11]，病灶直徑與肺癌生物學(xué)侵襲性間密切相關(guān)，本次研究中1～5mm mGGN和SN肺腺癌患者均未見除原發(fā)灶外其他累及。筆者認(rèn)為對于pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm亞組，可在綜合評估后選擇亞肺葉切除術(shù)式，以在保證手術(shù)療效同時減少肺組織切除量，改善術(shù)后生存質(zhì)量。

本次研究SN中病灶直徑6～10mm患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例。其中術(shù)中先行楔形切除+淋巴結(jié)活檢2例，術(shù)中送檢冰凍，證實(shí)存在浸潤性腺癌且多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改行肺葉切除+淋巴結(jié)清掃；術(shù)后病理組織學(xué)檢查證實(shí)為浸潤性中分化腺癌。而另2例因病灶較深、術(shù)中行肺葉切除送檢冰凍，證實(shí)為浸潤性腺癌后行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后組織病理學(xué)確證為浸潤性低分化腺癌，且4組淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。以往報(bào)道顯示肺癌中SN亞組惡性程度更高，其中直徑<1cm肺腺癌中僅有SN可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]；此外本次研究mGGN患者中直徑6～10mm亞組盡管未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但實(shí)性組織和腫瘤最大徑比值>0.5人群中仍可見胸膜侵犯6例，脈管癌栓2例。目前認(rèn)為mGGN中實(shí)性成分是腫瘤浸潤性生長核心，且隨實(shí)性組織和腫瘤最大徑比值增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦隨之升高[12]。故筆者認(rèn)為對于6～10mm mGGN和SN患者，如實(shí)性組織和腫瘤最大徑比值>0.5，臨床應(yīng)選擇更為積極外科術(shù)式。肺浸潤性腺癌與原位癌或微浸潤癌相比更具有生物學(xué)侵襲性。本次研究多因素分析結(jié)果顯示，吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5mm均是直徑<1cm肺浸潤性腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與國外學(xué)者報(bào)道結(jié)果相近。另有學(xué)者認(rèn)為病灶位置亦與肺浸潤性癌發(fā)生密切相關(guān)，其中浸潤性癌多發(fā)于肺上部[13-14]，但本次研究結(jié)果并未證實(shí)這一觀點(diǎn)。

本組患者隨訪時間為20～81個月，中位隨訪時間為43.0個月，隨訪總生存率為99.72%(362/363)，筆者認(rèn)為0期和Ia1期直徑<1cm肺腺癌患者胸腔鏡術(shù)后可達(dá)到治愈目的。對于Ib 期患者術(shù)后輔助化療價值存在爭議，有學(xué)者研究認(rèn)為對于直徑≤2cm肺腺癌患者有無胸膜侵犯和腫瘤復(fù)發(fā)及總生存時間無關(guān)[15-16]。本次研究Ib期伴胸膜侵犯16例患者中術(shù)后行含鉑雙藥輔助化療4例，剩余術(shù)后均隨訪觀察，未行臨床干預(yù)，以上患者術(shù)后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；這一數(shù)據(jù)提示伴胸膜侵犯Ib期直徑<1cm肺腺癌患者切除病灶后，無需行術(shù)后輔助化療亦可獲得良好預(yù)后。此外Ⅲa期患者4例術(shù)后行含鉑雙藥方案輔助化療+放療隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

本次研究亦存在一定局限：①屬于單中心、回顧性報(bào)道，結(jié)論可能存在選擇偏倚；②術(shù)式選擇在一定程度上受臨床醫(yī)師主觀經(jīng)驗(yàn)或患者意愿影響。

綜上所述，直徑<1cm肺浸潤性腺癌患者中mGGN和SN如病灶直徑達(dá)6～10mm更易累及胸膜或淋巴結(jié)；吸煙史、既往癌癥罹患史、mGGN、SN及病灶直徑>5mm均與直徑<1cm肺浸潤性腺癌發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。