梅凱 王國(guó)祥

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)是危重癥患者機(jī)械通氣時(shí)最常見(jiàn)的并發(fā)癥和感染性疾病[1]。國(guó)外流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[2-3]，ICU患者VAP的發(fā)生率約為2.5%～40.0%，我國(guó)調(diào)查顯示[4-5]，ICU機(jī)械通氣患者中VAP的發(fā)生率約為9.7%～48.4%，病死率高達(dá)21.2%～43.2%。因此，VAP的早期診斷對(duì)重癥患者的治療及預(yù)后具有重要意義。降鈣素原(Procalcitonin, PCT)是臨床上常用的診斷感染性疾病生物學(xué)指標(biāo)，具有較高的靈敏度和特異度，且與肺部感染密切相關(guān)[6]。髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1)近年來(lái)被廣泛用于感染的早期輔助診斷[7]。肺部感染評(píng)分(Clinical pulmonary infection score,CPIS)主要根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室以及影像學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估肺部感染情況[8]。本研究通過(guò)前瞻性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)機(jī)械通氣患者TREM-1、PCT及CPIS，探討TREM-1、PCT分別聯(lián)合CPIS在VAP早期診斷中臨床價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2020年1月5月成都市第五人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)收治的氣管插管或氣管切開(kāi)接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的156例住院患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡>18歲；② 符合機(jī)械通氣的指征；③ 機(jī)械通氣時(shí)間>48 h；④ VAP組的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；⑤ 臨床資料完整、可評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 機(jī)械通氣已有嚴(yán)重感染者；② 合并有心、肝、腎等重要臟器功能不全者；③ 孕婦、哺乳期婦女、惡性腫瘤、精神性疾病、免疫系統(tǒng)疾病者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，患者及家屬知情同意均已獲得。

二、研究方法

1 分組方法 以重癥患者接受機(jī)械通氣后是否發(fā)生VAP為判定標(biāo)準(zhǔn)，將156例重癥住院患者分VAP組(66例)和非VAP組(90例)。

2 資料收集 收集患者的一般資料(包括性別、年齡等)、生命體征(體溫、心率、呼吸頻率、氧合指數(shù)、平均動(dòng)脈壓等)、血常規(guī)、生化指標(biāo)等。

3 血液樣本收集及處理 重癥患者入住ICU行機(jī)械通氣后的第1 d、第3 d和第7 d采用EDTA抗凝管收集外周血5 mL，并于1 h內(nèi)離心處理將血漿放置于-20 ℃冰箱低溫保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法半定量檢測(cè)患者血清TREM-1和PCT水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

4 CPIS評(píng)分 采用美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)共同制定的CPIS評(píng)分量表分別在患者機(jī)械通氣后的第1 d、第3 d和第7 d進(jìn)行CPIS評(píng)分，分別由兩位主治醫(yī)師獨(dú)立評(píng)分后取平均值。量表總分0-12分，評(píng)分越高，說(shuō)明病情越嚴(yán)重。

三、統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)滿足正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±sd)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；采用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)各指標(biāo)隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料采用率百分比(%)進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)血清TREM-1、PCT和CPIS評(píng)分及其聯(lián)合診斷繪制受試者工作特征曲線(ROC)，計(jì)算各指標(biāo)診斷的敏感度、特異度、最佳臨界值及曲線下面積(AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

本研究共納入符合條件的研究對(duì)象156例，其中，66例患者被診斷為VAP，男性36例、女性30例，平均年齡(58.7±12.8)歲；未診斷VAP的患者90例，其中，男性46例、女性44例，平均年齡(60.8±13.2)歲。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。行機(jī)械通氣前兩組患者的體溫、氧合指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、TREM-1水平、PCT水平和CPIS評(píng)分之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者機(jī)械通氣前一般資料比較

二、兩組患者TREM-1水平、PCT水平和CPIS評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化

對(duì)兩組患者TREM-1水平進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間效應(yīng)、處理效應(yīng)和交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=135.684,P<0.001;F處理=577.117,P<0.001;F交互=62.408，P<0.001)，表明兩組患者的TREM-1水平隨著時(shí)間的變化，均呈上升趨勢(shì)，兩組的TREM-1總體水平存在差異，VAP組高于非VAP組。

對(duì)兩組患者PCT水平進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間效應(yīng)、處理效應(yīng)和交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=35.129,P<0.001;F處理=158.284,P<0.001;F交互=31.220，P<0.001)，表明兩組患者的PCT水平隨著時(shí)間的變化，均呈上升趨勢(shì)，兩組的PCT總體水平存在差異，VAP組高于非VAP組。

對(duì)兩組患者CPIS評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間效應(yīng)、處理效應(yīng)和交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=14.445,P<0.001;F處理=148.629,P<0.001;F交互=4.968，P=0.008)，表明兩組患者的CPIS評(píng)分隨著時(shí)間的變化，均呈上升趨勢(shì)，兩組的CPIS評(píng)分總體水平存在差異，VAP組高于非VAP組(見(jiàn)表2、圖1)。

表2 兩組患者TREM-1水平、PCT水平和CPIS評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化

三、TREM-1、PCT及分別聯(lián)合CPIS評(píng)分診斷VAP效能的ROC曲線分析

應(yīng)用ROC曲線檢驗(yàn)TREM-1、PCT及分別聯(lián)合CPIS評(píng)分早期診斷VAP的臨床價(jià)值，TREM-1、PCT和CPIS評(píng)分的最佳截?cái)嘀?cut-off points)分別為4.8、1.7和4.5，AUC、靈敏度、特異度(見(jiàn)表3、圖2)。

圖1 兩組患者TREM-1、PCT和CPIS評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化 A：TREM-1，B：PCT，C：CPIS評(píng)分

表3 TREM-1、PCT及分別聯(lián)合CPIS評(píng)分對(duì)VAP的診斷效能

圖2 TREM-1、PCT及分別聯(lián)合CPIS評(píng)分診斷VAP效能的ROC曲線

討 論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是我國(guó)最為常見(jiàn)的醫(yī)院內(nèi)獲得性感染，是ICU重癥患者機(jī)械通氣后的常見(jiàn)并發(fā)癥，由于VAP的早期診斷和治療較為困難，其病死率可達(dá)21.2%～43.2%。但是VAP的診斷存在較大的困難，尤其是早期診斷，而目前VAP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為組織病理學(xué)炎癥反應(yīng)及肺活檢微生物培養(yǎng)，但臨床的可操作性和時(shí)效性較差，容易延誤病情、錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。而依靠臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷VAP的特異性較低，本組資料中VAP組與非VAP組兩組患者的體溫、氧合指數(shù)等指標(biāo)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也說(shuō)明單獨(dú)依靠臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，缺乏特異性。故近年來(lái)，臨床嘗試使用血清學(xué)檢查聯(lián)合量表評(píng)分等方式評(píng)估早期VAP發(fā)生情況，以實(shí)現(xiàn)早期及早診治VAP，改善患者預(yù)后的目的[9-10]。

髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1(TREM-1)是一種新的免疫球蛋白超家族受體成員，其選擇性表達(dá)在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上，在炎癥反應(yīng)的過(guò)程中起著增強(qiáng)和放大的作用。近年來(lái)TREM-1參與VAP早期診斷的研究發(fā)現(xiàn)，以TREM-1≥5pg/mL作為臨界值診斷VAP的靈敏度和特異度，分別為98%和90%[11]。降鈣素原(PCT)作為一種評(píng)估細(xì)菌性感染的炎性指標(biāo)，在機(jī)體發(fā)生感染后PCT逐漸升高，在感染控制后逐漸恢復(fù)正常的一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程[12]。本研究中VAP和非VAP患者的PCT水平隨著時(shí)間的變化，均呈上升趨勢(shì)，兩組的PCT總體水平存在差異，VAP組高于非VAP組。因此PCT可作為機(jī)械通氣后VAP的早期診斷指標(biāo)，研究證實(shí)[13]，血清PCT水平對(duì)VAP的診斷具有較高的靈敏度和特異度，但在不同的研究中PCT的診斷效能水平存在一定的差異。肺部感染評(píng)分(CPIS)由美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)在其共同頒布的VAP診斷指南中提出，主要根據(jù)臨床癥狀等協(xié)助診斷肺部感染，其操作較為簡(jiǎn)單、方便，但是存在靈敏度和特異度低，診斷效能不高的問(wèn)題[14]。

本研究結(jié)果顯示，ICU重癥患者在行機(jī)械通氣后，全部患者的血清TREM-1、PCT和CPIS評(píng)分均較機(jī)械通氣前上升，且VAP組明顯高于非發(fā)生VAP患者。說(shuō)明合并VAP可引起患者炎癥指標(biāo)升高，并使病情惡化，從而引起血清TREM-1、PCT生物標(biāo)志物升高以及反應(yīng)肺部感染情況的CPIS評(píng)分升高[15-16]。單獨(dú)使用某一生物學(xué)指標(biāo)或評(píng)分進(jìn)行VAP診斷時(shí)可能在靈敏度或特異度上存在一定的缺陷[17]，本研究在單獨(dú)應(yīng)用基礎(chǔ)上進(jìn)行了聯(lián)合診斷。本組資料中，血清TREM-1、PCT和CPIS評(píng)分在診斷VAP的AUC分別為0.977、0.907和0.922，以血清TREM-1的診斷效能最高。而TREM-1+CPIS評(píng)分和PCT+CPIS評(píng)分聯(lián)合診斷VAP的AUC分別為0.976和0.944，均明顯高于3項(xiàng)指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)TREM-1+CPIS評(píng)分診斷VAP的靈敏度和特異度較3項(xiàng)指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用以及PCT+CPIS評(píng)分的更高，PCT+CPIS評(píng)分診斷VAP時(shí)的靈敏度明顯提高，但是特異度無(wú)明顯變化。提示TREM-1+CPIS評(píng)分對(duì)VAP早期診斷的應(yīng)用價(jià)值高于PCT+CPIS評(píng)分。

綜上所述，TREM-1尤其是TREM-1+CPIS評(píng)分對(duì)機(jī)械通氣患者早期診斷VAP具有優(yōu)勢(shì)，本研究進(jìn)一步證實(shí)了TREM-1+CPIS評(píng)分對(duì)評(píng)估VAP具有更高的診斷效能。