常憲魯 王華云 周 軍 陶 晟

廣泛性焦慮障礙(Generalized Anxiety Disorder, GAD)是一種常見(jiàn)的精神疾病，表現(xiàn)為長(zhǎng)期的焦慮、緊張和自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍，通常發(fā)病于青春期，整個(gè)人群中5.7%的人在其一生中會(huì)受到焦慮癥狀的影響[1]，使其家庭、社會(huì)和工作方面受到相當(dāng)程度的損害，甚至導(dǎo)致殘疾[2]。研究認(rèn)為血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)與焦慮樣行為的發(fā)生密切相關(guān)，機(jī)制可能是BDNF在焦慮樣癥狀和海馬突觸可塑性中起關(guān)鍵作用[3]。Polacchini A等[4]認(rèn)為白細(xì)胞介素-6(IL-6)是慢性心理生理應(yīng)激的生物標(biāo)志物之一，Vogelzangs N等[5]研究表明促炎介質(zhì)如IL-6與GAD發(fā)生相關(guān)，說(shuō)明BDNF和IL-6都介入了GAD的病理機(jī)制，但BDNF和IL-6在青少年首發(fā)GAD中的關(guān)系亦未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道，為了解BDNF和IL-6在青少年GAD中的關(guān)系，本研究做了一些相關(guān)探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年1～12月在鎮(zhèn)江市精神衛(wèi)生中心兒童及心理咨詢(xún)門(mén)診就診的青少年首發(fā)GAD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)首次發(fā)病，年齡在16～18歲之間；(3)排除伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、肝腎功能異常等；(4)排除有其他精神疾病如抑郁癥、精神分裂癥、品行障礙、物質(zhì)濫用等；(5)未服用過(guò)精神科藥物。整群抽取普通高中三年級(jí)2個(gè)班100名學(xué)生作為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)嚴(yán)重軀體疾病及精神障礙、物質(zhì)濫用等。研究組收集GAD患者52例，其中男20例，女32例；平均年齡(17.54±0.75)歲。對(duì)照組100名，因填寫(xiě)數(shù)據(jù)明顯有誤剔除3名，剩余97名，其中男41名，女56名；平均年齡(17.67±0.51)歲。兩組在性別構(gòu)成、年齡等方面比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有入組對(duì)象均被告知課題研究目的，并為自愿參加本研究，且取得監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)估工具

1.2.1.1 焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS) 測(cè)評(píng)焦慮情緒狀況，包含15項(xiàng)正向評(píng)分，5項(xiàng)反向評(píng)分，每個(gè)項(xiàng)目得分為1～4分，總分乘以1.25后取整數(shù)得出標(biāo)準(zhǔn)分，總分值越高表示患者焦慮越嚴(yán)重[6]。

1.2.1.2 學(xué)生生活應(yīng)激問(wèn)卷 選取Gadzella BM編制的學(xué)生生活應(yīng)激問(wèn)卷(Student-Life Stress Inventory, SLSI)，由王欣修訂成中文版，共51個(gè)陳述題，由被試根據(jù)自己近3個(gè)月的情況，對(duì)每道陳述題進(jìn)行選擇，每個(gè)陳述題答案包括從來(lái)沒(méi)有、很少、偶爾、經(jīng)常和總是，分別評(píng)分1～5分，量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.71。本研究采用各因子分值相加之后所得的總分，總分越高，被試所面臨的生活應(yīng)激及其產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)越大[7]。

1.2.1.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) 量表由美國(guó)匹茲堡大學(xué)的精神科醫(yī)生編制，被我國(guó)劉賢臣等[8]翻譯為中文。該量表主要針對(duì)被調(diào)查者近1個(gè)月來(lái)的睡眠質(zhì)量及其相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)估，為自測(cè)性調(diào)查問(wèn)卷。共19個(gè)自評(píng)條目，總分>7分作為睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。本研究采用該量表的總分來(lái)進(jìn)行比較分析。

1.2.2 施測(cè)方法 研究組均于門(mén)診確診后當(dāng)天完成以上3個(gè)量表評(píng)定，為排除藥物影響，當(dāng)天均不給予藥物，次日清晨空腹抽血。對(duì)照組抽血化驗(yàn)前1天進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)定，血清標(biāo)本集中采集于學(xué)生升學(xué)體檢時(shí)所采血樣。所有受試者均為清早約8:00許抽取空腹靜脈血5 ml靜置，置于EDTA抗凝真空管中，高速離心10 min，取血清于-80 ℃冰箱保存，指標(biāo)測(cè)定前避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清BDNF、IL-6水平，所有樣本采集結(jié)束后由同一人測(cè)定。試劑盒由上海銳品生物有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，研究組不同年齡間血清BDNF、IL-6水平比較采用單因素方差分析，兩連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組男女之間血清BDNF、IL-6水平比較 研究組男性血清BDNF水平為(20.70±8.67)ng/ml，女性為(20.13±6.16)ng/ml，兩者比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.74,P=0.79)。研究組男性血清IL-6水平為(2.87±1.63)pg/ml，女性為(4.18±3.84)pg/ml，兩者比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.70,P=0.10)。

2.2 研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較 根據(jù)單因素方差分析結(jié)果，研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較，差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較

2.3 兩組血清BDNF、IL-6水平及SAS、SLSI、PSQI評(píng)分比較 研究組血清BDNF、IL-6水平及 SAS、SLSI、PSQI評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清BDNF、IL-6水平及SAS、SLSI、PSQI評(píng)分比較

2.4 血清BDNF、IL-6水平相關(guān)因素分析 將所有被試血清BDNF、IL-6水平與SAS、SLSI、PSQI評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)BDNF水平與IL-6水平呈正相關(guān)(P<0.01)，SAS評(píng)分與SLSI、PSQI評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)，SLSI評(píng)分與PSQI評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 血清BDNF、IL-6水平相關(guān)因素分析(r)

3 討論

國(guó)內(nèi)對(duì)BDNF和IL-6與GAD的關(guān)系研究較多，但多是其中單獨(dú)一個(gè)因子與GAD之間關(guān)系的研究，對(duì)GAD患者中BDNF和IL-6之間關(guān)系的研究很少。本研究發(fā)現(xiàn)，青少年首發(fā)GAD患者男女之間、不同年齡之間BDNF、IL-6水平比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組BDNF及IL-6水平均高于對(duì)照組，說(shuō)明未發(fā)現(xiàn)性別及年齡因素對(duì)BDNF和IL-6水平的影響，但BDNF及IL-6在青少年首發(fā)GAD患者血清中存在異常表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為BDNF過(guò)度表達(dá)也會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)焦慮樣行為的效應(yīng)，BDNF過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠，易產(chǎn)生焦慮樣行為[9]，國(guó)內(nèi)沈鑫華等[10]研究顯示首發(fā)GAD患者組BDNF濃度高于對(duì)照組。也有一些結(jié)果相反的報(bào)道，如國(guó)內(nèi)王媛等[11]發(fā)現(xiàn)GAD患者血漿BDNF水平較健康對(duì)照組降低，李含秋等[12]也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，與本研究結(jié)果不一致，可能與年齡因素或首次發(fā)病有關(guān)。王媛等[11]及李含秋等[12]研究對(duì)象均為18～64歲成年人，病史及用藥情況均與本研究不同，青少年身體正處于發(fā)育階段，BDNF的分泌與中老年人可能不同。IL-6與GAD的關(guān)系與本研究多相同發(fā)現(xiàn)，焦慮越明顯，IL-6水平越高。趙艷華[13]研究發(fā)現(xiàn)，66例GAD患者血清7項(xiàng)炎性因子(包括IL-6)水平均高于健康對(duì)照組，且炎癥因子水平升高與焦慮程度呈正相關(guān)。葉剛等[14]發(fā)現(xiàn)首發(fā)GAD患者外周血IL-6水平高于健康對(duì)照組。馮婷婷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，伴有明顯焦慮癥狀的抑郁癥患者IL-6水平高于非焦慮性抑郁癥患者，Janszky I等[16]對(duì)大約5萬(wàn)名參與者平均37年的跟蹤數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀是慢性炎癥的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平與IL-6水平之間存在正相關(guān)，雖然一般認(rèn)為炎癥過(guò)程和BDNF在腦內(nèi)相互作用是消極的，但臨床和體外研究顯示，兩者在腦外的相互作用是協(xié)同的，而不是拮抗，Patas K等[17]對(duì)重性抑郁癥進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平和IL-6水平呈正相關(guān)。Hodes GE等[18]認(rèn)為炎癥機(jī)制增加不良情緒易感性，外周細(xì)胞因子的增加釋放加劇了動(dòng)物的焦慮和抑郁樣行為。Patki G等[19]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)社交失敗性焦慮會(huì)改變BDNF和IL-6在大腦特定區(qū)域的水平，如IL-6在海馬和前額葉皮層的表達(dá)增加，而B(niǎo)DNF在杏仁核和伏隔核等部位水平升高，激活氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞毒性，導(dǎo)致焦慮抑郁樣行為。亦有相反的報(bào)道，如田濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清IL-6水平高于健康對(duì)照組，而血清BDNF水平低于對(duì)照組。綜合以上研究，IL-6在情緒障礙中相對(duì)一致，而B(niǎo)DNF作用有不同認(rèn)識(shí)，可能與研究樣本不同有關(guān)。本研究結(jié)果表明在青少年首發(fā)GAD患者中炎癥因子IL-6水平越高，BDNF水平亦越高，BDNF水平增多有可能作為一種保護(hù)因素而存在。

本研究未發(fā)現(xiàn)血清BDNF和IL-6水平與SAS、SLSI、PSQI評(píng)分之間的相關(guān)性，說(shuō)明血清BDNF與IL-6可能是GAD的生物學(xué)特征，這與其他一些研究結(jié)果不同，如有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)激大鼠血液中BDNF mRNA含量高于對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。Alzoubi KH等[22]研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可降低BDNF水平，國(guó)內(nèi)朱曉琴等[23]通過(guò)給大鼠側(cè)腦室注射IL-6后發(fā)現(xiàn)大鼠大腦皮層及海馬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸較健康對(duì)照組升高，而γ-氨基丁酸下降，說(shuō)明IL-6能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而影響神經(jīng)功能。GAD往往會(huì)伴隨生活應(yīng)激事件增多，睡眠質(zhì)量下降等，從相關(guān)性分析中也可以看出，SAS、SLSI、PSQI評(píng)分相關(guān)系數(shù)高，均達(dá)到非常相關(guān)程度，焦慮越明顯，生活應(yīng)激程度越重、睡眠質(zhì)量越差，但BDNF、IL-6水平與這些因素未見(jiàn)到相關(guān)性，可能說(shuō)明BDNF和IL-6是青少年GAD內(nèi)源性的改變，也許有著內(nèi)在的產(chǎn)生機(jī)制，另外也有可能與樣本量有關(guān)，以后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以評(píng)估上述因素之間存在的關(guān)系。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)青少年首發(fā)GAD患者血清BDNF和IL-6水平均較健康對(duì)照升高，且兩者之間存在相關(guān)性，說(shuō)明兩者共同參與了青少年GAD的病理生理過(guò)程，對(duì)研究GAD的發(fā)病機(jī)制有一定意義。