高 敏 桑文華 徐保彥

抑郁癥是一種常見的精神疾病，通常治療周期較長(zhǎng)，并且有些患者對(duì)抗抑郁藥物治療缺乏反應(yīng)。因此，在抗抑郁藥物治療初始時(shí)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)具有重要意義。目前，已發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和其他因素與抗抑郁藥物治療相關(guān)，但還沒有一個(gè)生物指標(biāo)被證明能夠達(dá)到作為臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)的有效性水平[1]。抑郁癥相關(guān)的生物標(biāo)志物尚在探索中，腦電圖衍生的額葉α波不對(duì)稱(Frontal Alpha Asymmetry ，F(xiàn)AA)預(yù)測(cè)指標(biāo)在臨床應(yīng)用中具有便捷、使用范圍廣、價(jià)格低廉、安全、可重復(fù)檢測(cè)等諸多優(yōu)點(diǎn)[2]。因此，就目前抑郁癥生物標(biāo)志相關(guān)研究中，F(xiàn)AA指標(biāo)對(duì)臨床醫(yī)生來說是實(shí)用性最強(qiáng)的指標(biāo)之一[3]。

1 FAA原理

功能磁共振成像證實(shí)了腦電α功率與局部腦活動(dòng)的反比關(guān)系，即增強(qiáng)的腦電功率反映大腦某一區(qū)域的活動(dòng)受到抑制[4]。左額葉皮質(zhì)激活增加與積極的情感或接近行為相關(guān)，而右額葉皮質(zhì)激活增加與消極情感或退縮系統(tǒng)有關(guān)，因此右額葉激活程度增加將導(dǎo)致消極情感或退縮行為[5]。靜息狀態(tài)的FAA利用了以接近相關(guān)的動(dòng)機(jī)和以情感為基礎(chǔ)的基本生物行為原理，對(duì)識(shí)別以動(dòng)機(jī)缺乏(例如抑郁癥)為精神病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的高危人群具有預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。

Henriques JB等[7]最早發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者比健康人左側(cè)額葉激活減弱，后來有關(guān)功能和代謝成像技術(shù)的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了他們的發(fā)現(xiàn)[8]。通過比較左右半球相應(yīng)頻帶α功率百分比，將α波不對(duì)稱性定義為橫向指數(shù)[9]，計(jì)算方法為左右大腦半球各自額葉α功率的差值除以其功率之和[A=(P右-P左)/(P右+P左)，P右、P左為相應(yīng)電極α功率][10]。

2 FAA對(duì)抑郁癥診斷作用

許多研究已經(jīng)報(bào)道抑郁癥患者與健康人相比左額葉皮質(zhì)激活明顯減弱[11～14]。Spironelli C等[15]利用語(yǔ)言這一普遍的生物學(xué)指標(biāo)評(píng)估精神疾病患者大腦皮層的改變，研究結(jié)果證實(shí)了抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)激活減弱的假設(shè)。抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)活動(dòng)減弱與負(fù)性情緒、行為抑制呈正相關(guān)，與行為激活敏感度降低呈負(fù)相關(guān)[14]。但也有研究并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)活動(dòng)減弱[16]，甚至觀察到抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)活動(dòng)增加、右額葉皮質(zhì)激活減弱[17]。最近一項(xiàng)Meta分析表明FAA不能可靠地區(qū)分抑郁與非抑郁患者，因此，F(xiàn)AA指標(biāo)不能作為抑郁癥的通用診斷生物標(biāo)志[18]。這些研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與性別差異有關(guān)，有研究指出FAA指標(biāo)存在一定的性別差異，女性抑郁癥患者比健康女性表現(xiàn)出相對(duì)更大的額葉α波不對(duì)稱性，但男性抑郁癥患者與健康男性的FAA指標(biāo)比較，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。Miller A等[20]比較了兒童期發(fā)病的抑郁癥患者與健康人的FAA指標(biāo)，他們的研究結(jié)果支持抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)激活減弱、右額葉皮質(zhì)激活增加，但這種關(guān)系只在女性患者中存在；相反，兒童期發(fā)病的抑郁癥男性患者表現(xiàn)為左額葉皮質(zhì)激活增加。男性和女性在臨床癥狀和病史方面的差異可能是腦電圖不對(duì)稱的性別差異的原因[20]。

Goldstein BL等[21]的研究結(jié)果表明有抑郁癥病史的母親和無抑郁癥病史的母親所生子女在幼兒早期的FAA發(fā)展軌跡不同，提示FAA指標(biāo)可能是一個(gè)隨著發(fā)育而變化的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物。Grünewald BD等[22]研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者與成年抑郁癥患者不同，成年抑郁癥患者左側(cè)額葉皮質(zhì)激活減弱，而青少年抑郁癥患者表現(xiàn)出右額葉皮質(zhì)激活減弱，但該研究只納入20例青少年抑郁癥患者，樣本量較少。情感障礙理論強(qiáng)調(diào)情緒調(diào)節(jié)在抑郁癥發(fā)生和發(fā)展中的重要性[23]，由于FAA被認(rèn)為是情緒反應(yīng)的指標(biāo)，因此，情緒調(diào)節(jié)可能會(huì)影響α波不對(duì)稱與抑郁癥的關(guān)系[10]。而FAA與抑郁癥的關(guān)系研究結(jié)果不一致可能的解釋是情緒調(diào)節(jié)的作用[23]，女性抑郁癥患者右額葉激活增加反映了以退縮和快感缺乏為特征的調(diào)節(jié)傾向；而男性抑郁癥患者反映出的左額葉皮質(zhì)活動(dòng)增加反映出這類患者更傾向于與接近相關(guān)的調(diào)節(jié)傾向，以分散自己的注意力或抵御挑戰(zhàn)[20]。另外，不同α頻率范圍的不對(duì)稱指標(biāo)在抑郁癥中的作用尚不清楚，相關(guān)研究表明α波頻帶可分為低α(8～10 Hz)頻帶和高α(10～12 Hz)頻帶[24]。低α頻帶被認(rèn)為與注意力轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)，而高α頻帶則代表更局部的與任務(wù)相關(guān)的特定認(rèn)知，如語(yǔ)義記憶[25]。因此，α波頻帶的不對(duì)稱指標(biāo)或許可以解釋既往研究結(jié)果的不一致性，并可能有助于進(jìn)一步澄清α波不對(duì)稱與抑郁癥之間的關(guān)系[10]。

3 FAA對(duì)抗抑郁藥物療效的預(yù)測(cè)

van der Vinne N等[18]對(duì)于FAA作為抑郁癥診斷生物指標(biāo)提出質(zhì)疑，他們認(rèn)為FAA評(píng)估預(yù)后比作為診斷性生物標(biāo)記物可能更有前途。Lee HS等[26]的研究認(rèn)為左額葉皮質(zhì)激活增加的患者治療反應(yīng)好，緩解率高；而左額葉皮質(zhì)激活較低的抑郁癥患者有可能與不良預(yù)后相關(guān)。Arns M等[27]發(fā)現(xiàn)FAA的性別特異性效應(yīng)，其中左額葉皮質(zhì)激活增加僅與女性對(duì)選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)反應(yīng)良好和病情緩解有關(guān)，而在男性抑郁癥患者未發(fā)現(xiàn)這種預(yù)測(cè)能力；另外，在五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs)類文拉法辛治療中也未發(fā)現(xiàn)FAA對(duì)其療效的預(yù)測(cè)作用[27]。FAA是一個(gè)穩(wěn)定的指標(biāo)，適用于抑郁狀態(tài)、時(shí)間、抗抑郁藥物的使用和藥物變化情況下的性別特異性治療預(yù)測(cè)，由于治療反應(yīng)的預(yù)后與測(cè)量時(shí)刻無關(guān)，F(xiàn)AA可以作為優(yōu)化抑郁癥治療的一個(gè)強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物[18]。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步調(diào)查這種性別和藥物類別特異性效應(yīng)的基礎(chǔ)，例如探究5-羥色胺能基因型和FAA的差異，以及左右額葉連通性的差異[27]。

4 FAA與抑郁特征

4.1 FAA與抑郁嚴(yán)重程度 眾多研究指出FAA與抑郁癥病情嚴(yán)重程度相關(guān)[28～30]。Lee HS等[26]的研究結(jié)果顯示F7/F8通道FAA值與抑郁嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān)[該研究中A=(P左-P右)/(P左+P右)×100，P左、P右各指相應(yīng)腦電極上相應(yīng)頻段的絕對(duì)功率]。許多使用抑郁評(píng)定量表的FAA研究都報(bào)告了重度抑郁癥的研究結(jié)果，輕度抑郁癥患者沒有表現(xiàn)出FAA，而只有抑郁癥狀評(píng)定量表為重度的抑郁癥患者表現(xiàn)出FAA，這在某種程度上證實(shí)了FAA與抑郁癥的關(guān)系僅限于重度抑郁癥患者[31～34]。非臨床人群的相關(guān)研究表明右額葉激活增加，抑郁和焦慮癥狀的嚴(yán)重程度升高[35]。

4.2 FAA與焦慮癥狀 Adolph D等[35]提出無論是否共病抑郁癥狀，焦慮似乎都與右額葉皮質(zhì)激活增加有關(guān)，這或許可以解釋先前關(guān)于抑郁癥FAA研究結(jié)果的不一致，因?yàn)橄惹按蠖嘌芯烤刺峒肮膊〗箲]癥狀。Feldmann L等[36]對(duì)青少年抑郁癥患者FAA指標(biāo)進(jìn)行了研究，該研究包含34名健康對(duì)照者、16例無共病焦慮障礙的抑郁癥緩解期青少年、22例無共病焦慮障礙的急性抑郁癥青少年和23例急性抑郁癥合并焦慮障礙青少年，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康青少年相比，只有急性抑郁癥合并焦慮障礙的青少年右額葉皮質(zhì)激活增加，左額葉皮質(zhì)激活減弱。因此，在未來的研究中，應(yīng)將焦慮和抑郁的測(cè)量都包括在內(nèi)[35]。

4.3 FAA與抑郁亞型 Lee HS等[26]指出與具有不太嚴(yán)重憂郁特征的患者相比，具有更嚴(yán)重憂郁特征的患者左額葉皮質(zhì)激活減弱、右額葉活動(dòng)增強(qiáng)且與憂郁特征相關(guān)，表明FAA測(cè)量可以用于區(qū)分抑郁癥的特定亞型。Park Y等[37]認(rèn)為左額葉皮質(zhì)活動(dòng)增加可能代表伴非典型特征的抑郁癥個(gè)體，這種抑郁癥具有撤退模式相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)。因此，研究抑郁癥不同亞型間FAA的差異是有重要意義的。

4.4 FAA與認(rèn)知功能 FAA指標(biāo)也可能是抑郁癥患者認(rèn)知功能的有力預(yù)測(cè)因子。Scanlon GC等[38]的研究結(jié)果指出，抑郁癥患者心理生理平衡的破壞，反映在FAA的改變，即抑郁癥患者右額葉皮層激活增加與抑郁癥患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。

4.5 FAA與自殺 近年來，F(xiàn)AA(特別是低α波段8～10 Hz)指標(biāo)被認(rèn)為能反映抑郁癥患者的自殺行為[37]。有自殺傾向的女性青少年左額葉皮質(zhì)激活減弱，而健康青少年女性左額葉皮質(zhì)活動(dòng)較強(qiáng)[39]。有學(xué)者對(duì)沉船事故后有無自殺意念喪親家屬的FAA指標(biāo)進(jìn)行檢查，研究結(jié)果表明伴自殺意念的喪親家屬左額葉皮質(zhì)激活減弱，右額葉皮質(zhì)激活增加[40]。Iosifescu DV等[41]的研究結(jié)果表明在SSRI治療后自殺意念惡化的受試者與自殺意念改善的受試者相比，其基線左側(cè)額葉θ+α功率更高，合并θ+α功率的左右不對(duì)稱與基線以來自殺意念的變化相關(guān)，即使在調(diào)整了抑郁癥嚴(yán)重程度和所使用的SSRIs藥物時(shí)也是如此，因此，他們認(rèn)為治療FAA參數(shù)可預(yù)測(cè)抑郁癥患者SSRIs治療期間自殺意念的惡化[41]。Park Y等[37]將抑郁癥患者分為左優(yōu)勢(shì)組(左半球α功率增大，即左額葉皮質(zhì)激活減弱)和右優(yōu)勢(shì)組(右額葉α功率增大，即右額葉皮質(zhì)激活減弱)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅在左優(yōu)勢(shì)組才發(fā)現(xiàn)FAA與自殺行為之間的關(guān)系，而在右優(yōu)勢(shì)組FAA指標(biāo)與自殺的關(guān)系不顯著。Roh SC等[42]的研究結(jié)果與早期研究[39，41]結(jié)果不同，他們認(rèn)為抑郁癥患者的FAA受自殺意念的影響，不伴自殺意念的抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)激活減弱，伴自殺意念的抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)活動(dòng)增加，自殺意念能夠減輕抑郁癥狀對(duì)FAA的影響，未來對(duì)FAA的研究中，自殺意念應(yīng)該被視為中介因素[42]。導(dǎo)致研究結(jié)果不同的原因有很多，可能與各項(xiàng)研究所選研究對(duì)象不同有關(guān)，另外共病焦慮也可能影響研究結(jié)果。較高的焦慮量表評(píng)分與相對(duì)左額葉激活減弱、右額葉激活增加有關(guān)，抑郁和焦慮癥狀的嚴(yán)重程度僅在伴有自殺意念的抑郁癥患者中與FAA相關(guān)[42]。

5 基于FAA指標(biāo)治療抑郁癥新方法

有研究采用神經(jīng)反饋訓(xùn)練試圖使FAA指標(biāo)增加，經(jīng)過這項(xiàng)訓(xùn)練后低FAA組表現(xiàn)出FAA值增高(即左額葉激活增加、右額葉激活減弱)，同時(shí)其負(fù)性情緒和焦慮癥狀一致性減少，這為臨床環(huán)境中使用FAA神經(jīng)反饋來減少負(fù)面情緒和焦慮癥狀提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)[43]。而隨后在利用同步實(shí)時(shí)功能磁共振成像和腦電神經(jīng)反饋進(jìn)行重度抑郁障礙患者的情緒自我調(diào)節(jié)訓(xùn)練的任務(wù)中，抑郁癥患者的FAA值升高，其左額葉皮質(zhì)激活增強(qiáng)，訓(xùn)練后患者的抑郁癥狀和總體情緒障礙明顯減少，進(jìn)一步證實(shí)功能磁共振成像和腦電神經(jīng)反饋具有治療抑郁癥的潛力，提供了FAA角度開發(fā)治療抑郁癥的新方法[44]。

6 展望

國(guó)外近年有關(guān)FAA指標(biāo)在抑郁癥中的研究越來越多，但國(guó)內(nèi)這一指標(biāo)仍存在空白，尚未檢索到有關(guān)FAA與抑郁癥相關(guān)的中文文獻(xiàn)。眾多研究已經(jīng)證明其與抑郁癥的診斷、療效預(yù)測(cè)以及癥狀特征的關(guān)系，甚至有研究指出其可為探索抑郁癥治療方法提供新思路。目前，盡管相關(guān)研究證明其與抑郁癥的關(guān)系，但研究結(jié)果不盡相同。因此，在臨床實(shí)踐或研究中使用FAA作為生物標(biāo)記物應(yīng)更加注意FAA與抑郁癥狀特征的關(guān)系，同時(shí)也要控制藥物對(duì)研究結(jié)果的影響。另外，不同電極位點(diǎn)代表不同腦區(qū)活動(dòng)，建議對(duì)FAA進(jìn)行進(jìn)一步研究時(shí)應(yīng)注意電極位點(diǎn)的選擇。在后續(xù)研究中應(yīng)增加樣本量以評(píng)估FAA指標(biāo)對(duì)抗抑郁藥物療效的預(yù)測(cè)作用。除此之外，未來的研究還應(yīng)考慮到遺傳傾向、家族史、抑郁類型等因素的影響。