李小楠 舒剛明 張?jiān)葡?張 瑩

解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心干二科，北京 100081

血管性癡呆（VD）是腦血管疾病引起的認(rèn)知功能障礙綜合征，VD 在我國的患病率僅低于阿爾茲海默病，是癡呆的第2位常見病因[1]。VD患者由于腦血管血供不足，造成腦組織損傷，進(jìn)而產(chǎn)生一系列精神障礙和認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)。VD患者的認(rèn)知功能呈進(jìn)行性下降趨勢，主要以記憶功能缺損最常見，對老年人的生活造成嚴(yán)重的影響[2]。目前治療血管性癡呆的藥物很多，依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，能減少自由基生產(chǎn)，促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿合成，對改善患者認(rèn)知功能有明顯效果[3]。VD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，血流動(dòng)力學(xué)的改變以及炎癥反應(yīng)的影響可能參與了疾病的發(fā)展。本研究在探討依達(dá)拉奉對VD患者認(rèn)知功能的保護(hù)作用的基礎(chǔ)上，觀察其對患者炎癥反應(yīng)的影響，為臨床治療VD 提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月～2019年8月解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心收治的70例老年血管性癡呆患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組和對照組，每組各35例。試驗(yàn)組中，男19例，女16例；年齡66～80歲，平均（69.8±4.7）歲；病程1～6年，平均（3.12±0.98）年。對照組中，男17例，女18例；年齡64～81歲，平均（69.7±4.9）歲；病程1～7年，平均（3.20±0.78）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（編號2017098）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國第4版《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)顱腦CT、彩超等影像學(xué)檢查證實(shí)為血管性癡呆；③簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）評分在12～25分；④有腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝腎功能障礙、神經(jīng)功能缺損以及精神疾病；②重度血管性癡呆癥患者；③合并有凝血系統(tǒng)或自身免疫系統(tǒng)疾??；④過敏體質(zhì)；⑤相關(guān)資料不完整者。

1.2 方法

對照組：常規(guī)使用鹽酸美金剛片[H.Lundbeck A/S（丹麥靈北藥廠），生產(chǎn)批號：2017025，規(guī)格：10 mg]。治療第1周劑量為5 mg/d，晨服；第2周10 mg/d，2次/d；第3周15 mg/d，早上服10 mg，下午服5 mg；第4周開始10 mg/次，2次/d，持續(xù)治療6周。

試驗(yàn)組：在對照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉（南京長澳制藥有限公司，生產(chǎn)批號：2016235，規(guī)格：30 mg）治療。30 mg 依達(dá)拉奉注射液加入100 mL 的0.9%氯化鈉注射液中，靜點(diǎn)，2次/d，持續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的認(rèn)知功能、日常生活能力、炎癥狀態(tài)、療效以及不良反應(yīng)差異。（1）認(rèn)知功能：治療前后使用MMSE 量表評價(jià)患者的認(rèn)知功能，包括語言理解、注意力、計(jì)算力等，總分為30分，分?jǐn)?shù)越高則認(rèn)知功能障礙程度越輕。（2）日常生活能力：治療前后使用日常生活能力評定量表（ADL）評價(jià)，量表滿分為14～56分，臨界值20分，分?jǐn)?shù)越高則生活能力越差。（3）炎癥狀態(tài)：抽取空腹肘靜脈血6 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司）對白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進(jìn)行測定。（4）治療總有效率：根據(jù)患者治療前后MMSE 評分有效差異程度對療效進(jìn)行評價(jià)。①顯效：有效差異≥20%；②有效：評分有效差異12%～＜20%；③無效：評分有效差異＜12%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（5）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MMSE 和ADL評分的比較

治療前，兩組MMSE 評分和ADL評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MMSE 評分高于本組治療前，且試驗(yàn)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組ADL評分低于本組治療前，且試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后MMSE 和ADL評分的比較（）

表1 兩組患者治療前后MMSE 和ADL評分的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 MMSE 評分 ADL評分試驗(yàn)組治療前（n=35）治療后（n=35）對照組治療前（n=35）治療后（n=35）17.56±4.32 23.99±3.87ab 50.13±4.33 30.76±3.77ab 17.67±4.03 20.11±3.76a 49.08±4.01 38.09±3.88a

2.2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較

治療前，兩組IL-6 和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6 和TNF-α水平低于本組治療前，且試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較（）

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，cP＜0.05；與對照組治療后比較，dP＜0.05

組別 IL-6（μg/L） TNF-α（ng/L）試驗(yàn)組治療前（n=35）治療后（n=35）對照組治療前（n=35）治療后（n=35）8.1±1.2 6.1±2.0cd 16.2±2.5 12.8±0.9cd 8.2±1.2 7.1±2.1c 16.3±2.4 15.4±1.7c

2.3 兩組患者治療總有效率的比較

試驗(yàn)組的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

表3 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

3 討論

VD是一種由腦血管因素造成的腦組織損害，并產(chǎn)生癡呆的綜合征，其發(fā)病主要涉及腦血管疾病自身因素和腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[5-6]?；颊咧饕憩F(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，對血管性癡呆患者的認(rèn)知功能障礙給予早期診斷和治療，可延遲或阻止癡呆的現(xiàn)象。張世清[7]在2012年發(fā)表了關(guān)于依達(dá)拉奉治療急性腦出血的研究分析，認(rèn)為依達(dá)拉奉對急性腦出血療效確切，安全性較高；李麗芳等[8]對依達(dá)拉奉治療膿毒性休克大鼠腎損傷進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可顯著降低膿毒性休克大鼠的死亡率，保護(hù)腎組織，其機(jī)制主要是依達(dá)拉奉可以提高膿毒性休克機(jī)體抗氧化的能力。相關(guān)研究顯示，腦組織代謝過程中會(huì)產(chǎn)生超氧化自由基，對生物膜產(chǎn)生影響，具有生物毒性作用，從而影響腦組織的正常代謝，對老年癡呆的發(fā)病有一定的影響，因此在對老年癡呆的治療中，清除氧自由基具有重要意義[9-10]。

本研究采用依達(dá)拉奉治療VD，從患者認(rèn)知功能和炎癥狀態(tài)兩個(gè)方面對治療效果進(jìn)行評價(jià)。在認(rèn)知功能方面，治療后兩組MMSE 評分高于本組治療前，試驗(yàn)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組ADL評分低于本組治療前，試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VD 的病因復(fù)雜，多數(shù)研究認(rèn)為VD 的發(fā)生和體內(nèi)自由基關(guān)系密切，腦內(nèi)氧代謝過程中，會(huì)產(chǎn)生多種活躍性較強(qiáng)的自由基，產(chǎn)生毒性作用[11-12]。較高水平的自由基會(huì)使鈣離子內(nèi)流，破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性，使神經(jīng)軸突膜紊亂、神經(jīng)元變性，導(dǎo)致老年癡呆的發(fā)生。一方面，依達(dá)拉奉屬于抗氧化劑，可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，避免腦細(xì)胞氧化損傷[13-14]。另一方面，依達(dá)拉奉可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)機(jī)能障礙，改善腦神經(jīng)缺血、缺氧狀態(tài)，減輕神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腦細(xì)胞損傷，從而改善患者的認(rèn)知功能。在炎癥狀態(tài)方面，治療后，兩組IL-6 和TNF-α水平低于本組治療前，且試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。炎性細(xì)胞直接參與血管性癡呆患者神經(jīng)病理損害，IL-6 可刺激星型膠質(zhì)細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)神經(jīng)生長因子分泌，其在血管性癡呆患者的腦脊液和血清中均有較高水平的表達(dá)，TNF-α 可作為炎癥級聯(lián)的一個(gè)啟動(dòng)因子，引起腦損傷[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用依達(dá)拉奉的試驗(yàn)組患者的炎癥狀態(tài)輕于對照組，分析原因，可能與依達(dá)拉奉抗氧化作用和促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)相關(guān)。本研究中，試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示依達(dá)拉奉具有較高的安全性。

由于樣本量有限，本研究結(jié)果可能存在偏倚，在后續(xù)研究中可增加樣本量進(jìn)一步分析，同時(shí)進(jìn)一步跟蹤隨訪，觀察遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，依達(dá)拉奉對老年血管性癡呆患者認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，療效確切，安全性高，適合在臨床上推廣應(yīng)用。