十堰市太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心(湖北 十堰 442000)

陳 虎 曹豈溱 陳學(xué)強(qiáng) 徐 霖* 陳 文 鄭克華 杜恩輔

極后區(qū)綜合癥(area postrema clinical syndrome，APS)屬視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(uromyelitisopticaspectrum disord，NMOSD)的核心癥候，是診斷NMOSD的必備條件之一[1]。APS的MRI表現(xiàn)為延髓背外側(cè)第四腦室髓底部的極后區(qū)(area postrema，AP)發(fā)生病變，臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆和(或)惡心、嘔吐(intractable hiccup and nausea，IHN)等癥，患者常首次就診于消化科，直到出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀時才轉(zhuǎn)而就診于神經(jīng)內(nèi)科，易被誤診從而延誤治療。因此及早識別APS對提高NMOSD早期診斷率和改善疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義。極后區(qū)由于特殊的解剖及生理結(jié)構(gòu)，是水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)高表達(dá)區(qū)域，也是AQP4-IgG抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的致病“入口”[2]。目前血清學(xué)AQP4-IgG和MRI檢查都可作為判斷NMOSD發(fā)生的重要手段，但并非所有NMOSD患者都會表現(xiàn)為AQP4-IgG和MRI檢測陽性[3]，因此本研究以我院收治的76例APS為首發(fā)癥狀的NMOSD患者為研究對象，探究MRI表現(xiàn)聯(lián)合血清AQP4-IgG對APS診斷價值，以期為臨床診療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年4月到2018年4月我院收治的76例以APS為首發(fā)癥狀的NMOSD患者。本研究提交我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均首發(fā)表現(xiàn)為APS癥狀，即無法用其他原因解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐等癥，且持續(xù)時間大于48h；患者確診為NMOSD，參考《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[4]；患者知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織感染、腦血管疾病或代謝性疾?。换颊呓谟惺褂眠^免疫抑制劑治療；患者資料不全或無法隨訪等。

1.2 方法收集76例患者臨床資料，包括患者年齡、性別、首發(fā)癥狀、核心臨床癥狀、IHN持續(xù)時間等，MRI檢查、血清AQP4-IgG檢測、免疫相關(guān)指標(biāo)(中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗核抗體譜等)。MRI檢查方法：患者均進(jìn)行頭部及脊髓磁共振1.5T掃描(GE公司)，采用標(biāo)準(zhǔn)化頭頸聯(lián)合線圈進(jìn)行檢查，梯度場強(qiáng)度40mT/m，切換率200T/(m·ms)，掃描序列有T1WI、T2WI、部分液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)，如有需要，可加做部分彌散加權(quán)成像(DWI)掃描，層厚4.0mm，層間距0.4mm，連續(xù)進(jìn)行30層圖像采集。采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法檢測血清AQP4-IgG(試劑盒來自于賽默飛公司)，檢測工作由我院3名高級技師完成，統(tǒng)計(jì)分析MRI檢查情況和血清AQP4-IgG陽性情況，MRI與血清AQP4-IgG聯(lián)合檢測時有一項(xiàng)為陽性即為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率“%”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。記P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 76例NMOSD患者臨床表現(xiàn)76例患者中男22例，女54例，均為急性發(fā)病，年齡范圍17～68歲，平均年齡(39.2±18.5)歲；其中首發(fā)頑固性呃逆11例，惡心、嘔吐43例，反復(fù)惡心、嘔吐21例，IHN癥狀持續(xù)時間范圍為3～54d，平均持續(xù)時間(17.4±5.8)d；核心癥狀為出現(xiàn)IHN60例，急性橫貫性脊髓炎(ATM)76例。視神經(jīng)炎(ON)38例(單眼20例，雙眼18例)；其中直接診斷出NMOSD有11例，由胃食管反流癥狀診斷出NMOSD有38例，經(jīng)由神經(jīng)源性嘔吐診斷12例，其他15例(中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)脫髓鞘7例，脊髓結(jié)核6例，腦梗死6例)，見表1。

表1 76例NMOSD患者臨床表現(xiàn)(±s, n)

表1 76例NMOSD患者臨床表現(xiàn)(±s, n)

項(xiàng)目 首發(fā)癥狀 IHN持續(xù)時間(d) 核心癥狀 診斷過程呃逆 惡心、嘔吐 反復(fù)惡心、嘔吐 IHN ATM ON NMOSD 胃食管反流NMOSD 神經(jīng)源性嘔吐NMOSD 其他例數(shù) 11 43 21 17.45.8 60 76 38 11 38 12 15

2.2 76例NMOSD患者M(jìn)RI表現(xiàn)MRI圖像顯示，首次發(fā)病時均為T1WI低信號(圖1A)、T2WI背側(cè)長T2信號(圖1B)、FLAIR高信號(圖1C)、DWI稍高信號(圖1D)，其中60例頸髓內(nèi)呈縱向延伸片狀或線樣損害，與延髓病灶相連，軸位T2WI見病灶主要損傷脊髓灰質(zhì)，以脊髓中央管為中心呈對稱分布。腦干病灶累及長度為(31.0±9.4)mm，頸段為(75.1±32.6)mm，胸段為(40.2±11.3)mm；其中16例側(cè)腦室旁稍長T2信號，12例單側(cè)小腦半球長T2信號，11例病灶相對局限于延髓頸髓交界處，5例合并視神經(jīng)強(qiáng)化，10例病程早期延髓未見異常，出現(xiàn)視力下降后行MRI檢測發(fā)現(xiàn)延髓背側(cè)出現(xiàn)異常信號。

表2 MRI表現(xiàn)內(nèi)部信號情況

圖1 NMOSD患者M(jìn)RI表現(xiàn)。1A為頭部MRI中T2WI顯示延髓背側(cè)長T1信號；1B為T2WI顯示延髓背側(cè)長T2信號；1C為FLAIR顯示延髓背側(cè)長T2信號；1D為DWI呈稍高信號，邊界清楚，延髓不腫脹。

2.3 76例患者M(jìn)RI、AQP4-IgG檢測結(jié)果76例患者中有60例AQP4-IgG陽性(78.9%)，16例陰性，38例存在自身抗體異常，其中抗SSA抗體陽性22例，抗SSB抗體陽性12例，抗核抗體陽性4例；而MRI檢出病灶64例，陽性率為84.2%，兩者陽性率無顯著差異(P＞0.05)，兩者聯(lián)合診斷的敏感度為94.7%(72/76)，高于單一使用血清AQP4-IgG或MRI檢測，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.291、4.471，P=0.004、0.0345)，見表3、圖2。

表3 MRI影像學(xué)、血清學(xué)AQP4-IgG及聯(lián)合檢測結(jié)果

3 討 論

3.1 APS與NMOSD關(guān)系A(chǔ)PS是NMOSD的重要核心特征，臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)作大于48h的惡心、呃逆、嘔吐(IHN)等癥，多由導(dǎo)水管周圍或延髓背內(nèi)側(cè)的高級中樞神經(jīng)刺激性病變引起[5]。APS可作為NMOSD首發(fā)癥狀先于脊髓或視神經(jīng)損害癥狀先出現(xiàn)，是其復(fù)發(fā)、惡化的先兆[6]。目前以APS首發(fā)的NMOSD由于癥狀類似消化系統(tǒng)疾病從而容易發(fā)生漏診、誤診[7]，因此早期識別APS對NMOSD患者的診斷及干預(yù)治療具有重要意義。

圖2 MRI、AQP4-IgG對極后區(qū)綜合征診斷的預(yù)測價值

3.2 AQP4-IgG與APS、NMOSD關(guān)系極后區(qū)位于第四腦室髓底背側(cè)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)聯(lián)系的特殊結(jié)構(gòu)，參與腦脊液滲透調(diào)節(jié)、攝食、血管升壓素分泌、血滲透壓調(diào)控等[8-9]，也是AQP4-IgG進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的首要入口。目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為NMOSD患者發(fā)生APS的內(nèi)在機(jī)制為神經(jīng)刺激病變牽連了控制嘔吐、呃逆的延髓，以及延髓周圍的孤束核、疑核等[10-11]。本研究中，MRI顯示AP病灶呈線樣延髓征、線樣延髓脊髓征，主要分布在延髓中央導(dǎo)水管等室管膜周圍、極后區(qū)，主要累及灰質(zhì)，且以脊髓中央管為中心呈對稱分布。而在AQP4高表達(dá)區(qū)域，如雙側(cè)側(cè)腦室、四腦室等部位的損害為NMOSD患者相對特異。

3.3 APS影像學(xué)表現(xiàn)及AQP4-IgG陽性對NMOSD的診斷價值A(chǔ)QP4-IgG抗體是一種具有多種特異性抗原的自身免疫抗體，有文獻(xiàn)報(bào)道，早NMOSD患者中，AQP4-IgG抗體陽性者的APS發(fā)生率明顯高于AQP4-IgG陰性者[12]。而AP特殊結(jié)構(gòu)使其成為AQP4-IgG抗體主要攻擊位點(diǎn)，同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是AQP4-IgG擴(kuò)散至較遠(yuǎn)處腦組織的一個途徑，進(jìn)而可累計(jì)經(jīng)胸段脊髓[13]。其次，AP內(nèi)皮細(xì)胞對AQP4-IgG的通透性較大且清除作用較遲，導(dǎo)致抗體的大量聚集，加劇了炎癥反應(yīng)強(qiáng)度及對腦組織損傷。在本研究納入的76例NMOSD患者中，血清AQP4-IgG檢測出陽性60例，陽性率78.9%，MRI檢出病灶64例，陽性率為84.2%，兩者陽性率無顯著差異(P＞0.05)，而許娟娟等[14]采用AQP4-IgG抗體檢測對NMOSD的敏感度為76.7%，與相關(guān)文獻(xiàn)一致。NMOSD患者AQP4-IgG狀態(tài)可變化，2015年國家NMOSD診斷共識中提出可將NMOSD分為AQP4-IgG抗體陽性及AQP4-IgG抗體陰性，AQP4具有M1和M23兩種亞型，AQP4-IgG主要攻擊M23型，當(dāng)血清AQP4-IgG水平下降時，AQP4的M1亞型可快速結(jié)合在細(xì)胞膜上，因此表現(xiàn)為AQP4-IgG檢測結(jié)果及MRI上AP病灶的可逆[15]。而兩者聯(lián)合診斷的陽性率為94.7%，高于單一使用血清AQP4-IgG或MRI檢測，推測原因可能是不同的檢測方法的敏感度和特異性不同，因此聯(lián)合檢測能獲得更為可靠的結(jié)果。此外，APS在病程及MRI檢查上均具有可逆性，在患者不治療或啟動免疫治療后相關(guān)癥狀可自行好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)MRI上病灶消失，而APS在NMOSD復(fù)發(fā)時仍可出現(xiàn)。因此當(dāng)患者出現(xiàn)無法解釋的呃逆、嘔吐癥狀時需警惕APS及考慮NMOSD的可能，若AQP4-IgG陰性仍需進(jìn)行MRI檢查，而MRI未檢查出病灶卻有明確相關(guān)癥狀時，需加大觀察及隨訪時間，或在有條件情況下多次檢測AQP4-IgG抗體情況從而提高對NMOSD識別及診斷率。

綜上所述，MRI聯(lián)合血清AQP4-IgG對APS診斷效能最高，當(dāng)患者出現(xiàn)原因不明IHN且持續(xù)時間大于48h時，即使血清AQP4-IgG陰性仍需進(jìn)行MRI檢查以識別APS，而MRI未檢出病灶時仍需警惕NMOSD的可能，尤其在血清AQP4-IgG陽性情況下，需密切隨訪觀察，從而提高疾病早期診斷率。