王子楊 李維峰 紀(jì) 偉

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇南京 210029

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是由滑膜炎引起關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)軟骨膜的破壞進(jìn)而引起的畸形與功能障礙[1-2]，是我國(guó)勞動(dòng)力喪失和致殘的主因之一[3]，其致病因素已知的為感染、遺傳、免疫、性激素等[4-6]。雷公藤及來氟米特（LEF）是臨床上常用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢作用抗風(fēng)濕藥物。本研究應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析雷公藤提取物聯(lián)合LEF 與單用LEF 治療RA 的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩者連用的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

文獻(xiàn)檢索包含中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Elsevier 及Web of Science 數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2020 年2 月。中文檢索主題詞為“雷公藤”“來氟米特”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“隨機(jī)”等，英文檢索詞為“Lei Gongteng”“Tripterygium”“Triptolide”“Tripterygium glycoside”“Leflunomide”“Rheumatoid arthritis”“random”等。通過自由詞和主題詞的結(jié)合以保證檢索的充實(shí)性與全面性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表研究雷公藤制劑（提取物）聯(lián)合LEF 治療RA 效果和安全性的臨床試驗(yàn)，不限發(fā)表形式。

①研究對(duì)象為任何年齡段確診為RA 的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1987 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)[7]或2009 年ACR/ULAR 提出的RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為雷公藤制劑，包括雷公藤多苷（甙）（TG）、雷公藤甲素（TP）等，聯(lián)合LEF 治療，劑量不限；③對(duì)照組干預(yù)措施為僅LEF 治療，劑量不限；④結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為總有效率，臨床癥狀（疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)），實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）]，安全性。⑤療程≥4 周的研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

治療組干預(yù)措施中除了雷公藤提取物和LEF，還包括其他控制病情藥物；理論研究、綜述和實(shí)驗(yàn)研究等；未報(bào)道受試者基本情況；未提供實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)；未公開或重復(fù)發(fā)表的論文。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床癥狀：疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ESR、CRP、RF；③總有效率。

1.5 評(píng)價(jià)方式

搜集目標(biāo)資料，兩名評(píng)價(jià)人員進(jìn)行評(píng)價(jià)，自行商議解決異議，商討仍無結(jié)果，則參考第三方專家意見。對(duì)初篩文獻(xiàn)，使用改良Jadad 量表[9]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分（1～3 分為低質(zhì)量評(píng)分，4～7 分為高質(zhì)量評(píng)分）。依據(jù)Cochrane 國(guó)際協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)工作手冊(cè)規(guī)程[10]，對(duì)納入的10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。根據(jù)變量選定統(tǒng)計(jì)方法。具體為：分類變量以比值比（OR）作為是療效的分析統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)P ≥0.10，I2≤50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型分析，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的納入結(jié)果

檢索所有數(shù)據(jù)庫得到文獻(xiàn)共171 篇，最終錄入10 篇文獻(xiàn)。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程

2.2 納入研究基本特征

本研究納入的10 篇[11-20]文獻(xiàn)中共有患者696 例，治療組與對(duì)照組均為348 例。納入的文獻(xiàn)僅有2 篇[10，15]告知具體研究方法并交代隨機(jī)化隱藏方式，所有文獻(xiàn)均未提及使用盲法及中途退出或不能耐受試驗(yàn)者。納入文獻(xiàn)改良JADAD 評(píng)分均≤3 分，是低質(zhì)量的文獻(xiàn)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7 篇文獻(xiàn)[11-14,16-18]有總有效率的統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.22，P=0.98，Ι2=0%，說明了各個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的OR 值是同質(zhì)的，以固定效應(yīng)模式對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組[OR=3.80，95%CI（2.34，6.16），P ＜0.000 01]。見圖2。

2.3.2 疼痛關(guān)節(jié)數(shù) 2 篇[13,16]文獻(xiàn)報(bào)道了治療后患者疼痛關(guān)節(jié)數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=0.02，P=0.9，Ι2=0%。提示本項(xiàng)指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組疼痛關(guān)節(jié)數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.56，95%CI（-2.08，-1.05），P ＜0.000 01]。見圖3。

2.3.3 腫脹關(guān)節(jié)數(shù) 8 篇文獻(xiàn)[11,13,15-20]報(bào)道了治療后患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=105.43，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，兩組腫脹數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.64，95%CI（-1.32，0.05），P=0.07]。見圖4。

2.3.4 壓痛關(guān)節(jié)數(shù) 6 篇文獻(xiàn)[11,15,17-20]報(bào)道了治療后患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=69.68，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組壓痛數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.92，95%CI（-1.74，-0.09），P=0.03]。見圖5。

2.3.5 ESR 9 篇文獻(xiàn)[12-20]報(bào)道了治療后患者的ESR，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=90.17，P ＜0.000 01，Ι2=91%，用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的ESR 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.64，95%CI（-2.26，-1.01），P ＜0.000 01]。見圖6。

2.3.6 CRP 9 篇文獻(xiàn)[12-20]報(bào)道了治療后患者的CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=151.47，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組CRP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.98，95%CI（-2.81，-1.14），P ＜0.000 01]。見圖7。

2.3.7 RF 7 篇文獻(xiàn)[12-15,18-20]報(bào)道了治療后患者的RF，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=119.13，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組更能夠降低RA 患者血清中RF 濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.23，95%CI（-3.27，-1.19），P ＜0.0001]。見圖8。

2.4 不良反應(yīng)

有2 篇[13,17]納入文獻(xiàn)報(bào)告了不良事件，其中實(shí)驗(yàn)組有6 例，2 例消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，1 例白細(xì)胞下降，2 例皮疹，1 例呼吸道感染。對(duì)照組有10 例：3 例消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，1 例白細(xì)胞下降，1 例肝功能異常，1 例皮疹，1 例呼吸道感染，還有3 例輕微不良反應(yīng)，未詳細(xì)描述。

圖2 兩組總有效率meta 分析森林圖

圖3 兩組疼痛關(guān)節(jié)數(shù)meta 分析森林圖

圖4 兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)meta 分析森林圖

圖5 兩組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)meta 分析森林圖

圖6 兩組紅細(xì)胞沉降率meta 分析森林圖

圖7 兩組C 反應(yīng)蛋白meta 分析的森林圖

圖8 兩組類風(fēng)濕因子meta 分析森林圖

3 討論

雷公藤可阻止RA 骨破壞的進(jìn)程，應(yīng)用廣泛[21-22]，其潛在調(diào)節(jié)靶點(diǎn)為雙特異性磷酸酶3，與腫瘤壞死因子α 相關(guān)[23]，可改善貧血狀態(tài)[24]。TG 可抑制RA 大鼠滑膜組織的血管新生和體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的管腔形成[25]。LEF 是治療RA 的常用藥，但單藥使用存在部分患者不能連續(xù)有效應(yīng)答。甲氨蝶呤聯(lián)合TG 較單藥甲氨蝶呤在控制RA 方面有更好的療效[26-27]，但對(duì)于LEF 聯(lián)合雷公藤制劑尚缺乏薈萃分析的證據(jù)支持。

meta 分析結(jié)果顯示：雷公藤提取物聯(lián)合LEF 與單用LEF 治療RA 比較，在總有效率、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR、CRP 和RF 水平方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。在對(duì)照組劑量方面，有7 項(xiàng)研究[12-19]的LEF 用量并未達(dá)到維持劑量，只有維持劑量的一半，可能導(dǎo)致異質(zhì)性發(fā)生；在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分方面，所有納入文獻(xiàn)的改良Jadad 評(píng)分均≤3 分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，很有可能存在發(fā)表偏倚。此外，入選病例的年齡、性別、疾病活動(dòng)度、病程時(shí)長(zhǎng)、療效統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚及療效判定標(biāo)準(zhǔn)等，均存在一定差異，這些因素都將可能造成臨床異質(zhì)性的發(fā)生。由此可見，尚不能充分證明雷公藤提取物聯(lián)合LEF 一定優(yōu)于單用LEF，只能說明雷公藤提取物聯(lián)合LEF 在治療RA 方面可能較單用LEF 更具療效，這也是本文的局限性。