夏 超 張 雪 楊鐘平

（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心科教科，重慶400036）

大麻植物是一種桑科大麻屬、一年生的直立草本植物，已在全球多個(gè)地方種植了數(shù)千年，主要用于娛樂(lè)和醫(yī)療用途。大麻一直是受?chē)?guó)際禁毒公約管制的毒品，也是目前世界范圍內(nèi)濫用比例最大的毒品，目前吸食大麻的人數(shù)仍然是吸食可卡因、鴉片和其他國(guó)際管制毒品的人數(shù)的10 倍，全球病人使用估計(jì)為2.7%至4.9%[1]。大麻不僅是使用最頻繁的毒品，也是最早使用的藥物之一，近年來(lái)，關(guān)于醫(yī)用大麻的爭(zhēng)論愈演愈烈。大麻和其他毒品一樣具有成癮性，同時(shí)影響大腦發(fā)育，產(chǎn)生精神分裂、抑郁或焦慮等作用從而對(duì)社會(huì)造成不良影響[2]，因此被大多數(shù)國(guó)家禁止；但大麻亦可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗痙攣、肌肉松弛、抗炎和抗驚厥等藥理作用[3]，被用于治療化療引起的惡心和嘔吐、慢性疼痛、體重減輕、兒童癲癇等疾病，被部分國(guó)家列為合法藥物。因此，大麻作為藥物仍然具有較大的研究?jī)r(jià)值。

第11 版國(guó)際疾病分類(lèi) (ICD-11) 將慢性疼痛定義為持續(xù)3 個(gè)月或3 個(gè)月以上的疼痛[4]。慢性疼痛發(fā)病率高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但往往難以治療且會(huì)導(dǎo)致免疫功能減退、飲食模式改變、認(rèn)知功能受損、應(yīng)激反應(yīng)不良，從而引發(fā)失眠、焦慮、抑郁、自殺等不良后果[5]，因此研究有效治療慢性疼痛的藥物日益迫切。大麻用于治療疼痛具有悠久的歷史，近年來(lái)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)引起了研究者們的極大興趣，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與阿片類(lèi)藥物系統(tǒng)具有較大的相似性，是治療疼痛的潛在靶點(diǎn)。隨著研究的深入，2014 年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)在發(fā)布的醫(yī)用大麻治療疼痛的報(bào)告中對(duì)臨床醫(yī)師使用大麻提出了建議，建議醫(yī)師在充分了解醫(yī)用大麻及評(píng)估病人的狀況后使用大麻[6]。2016 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了治療慢性癌痛的指南，建議中包括了大麻類(lèi)藥物[7]。2017 年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院發(fā)表的報(bào)告稱，有大量確鑿證據(jù)表明大麻或大麻素對(duì)成人慢性疼痛的治療有效[8]。2018 年歐洲疼痛聯(lián)盟關(guān)于大麻治療慢性疼痛的文件中顯示，大麻可以作為輔助藥物治療慢性疼痛[9]。2019 年加拿大藥物和技術(shù)促進(jìn)健康署對(duì)大麻治療慢性疼痛的指南進(jìn)行了總結(jié)，大多數(shù)指南認(rèn)為大麻是神經(jīng)性疼痛、慢性癌癥疼痛和慢性非癌癥、非神經(jīng)性疼痛的一種治療選擇[10]。鑒于此，本文對(duì)大麻治療慢性疼痛的作用機(jī)制和最新臨床研究進(jìn)行綜述。

一、作用機(jī)制

大麻素可同時(shí)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多個(gè)疼痛靶點(diǎn)，從而緩解疼痛。長(zhǎng)期以來(lái)的研究認(rèn)為大麻素的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)作用于大麻素受體CB1和CB2 而產(chǎn)生，最近的研究表明，植物源和內(nèi)源性的大麻素可作用于其他多個(gè)疼痛靶點(diǎn)，主要包括G 蛋白偶聯(lián)受體55 (G protein-coupled receptor 55,GPR55)、瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1 (transient receptor potential subfamily V member 1, TRPV1)、過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體 (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) 等[11]。這些受體和通道是大麻素治療疼痛的潛在的靶點(diǎn)，他們之間的多種相互作用在疼痛調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。

大麻素根據(jù)其來(lái)源不同可分為三類(lèi)：內(nèi)源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素。它們可影響細(xì)胞內(nèi)大麻素受體從而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

內(nèi)源性大麻素是神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞在組織損傷或過(guò)度傷害等生理反應(yīng)中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，它們是花生四烯酸的衍生物，主要的化合物是花生四烯酸乙醇胺 (arachidonoylethanolamide, AEA)、2-花生四烯酸甘油 (2-Arachidonoylglycerol, 2-AG)。AEA是CB1 的主要內(nèi)源性配體，是CB1 和CB2 受體的部分激動(dòng)劑；2-AG 是CB2 的主要內(nèi)源性配體，是CB1 和CB2 受體的完全激動(dòng)劑。它們均可激活大麻素受體，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種功能，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、抗敏化等藥理作用，這些分子具有局部作用，半衰期短，可被脂肪酸酰胺水解酶和單甘油酯脂肪酶降解[11]。

大麻植物中分離出的大麻素大約有100 種，其中最主要的大麻素是四氫大麻酚 (tetrahydrocannabinol, THC) 和大麻二酚 (cannabidiol, CBD)。植物大麻吸收到血液后分布到全身各處的受體，產(chǎn)生廣泛的藥理作用，包括鎮(zhèn)痛、精神活性、抗驚厥、抗焦慮、抗炎、抗氧化、止癢、支氣管擴(kuò)張、解痙和肌肉松弛等，具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理作用[3]。

合成大麻素是在實(shí)驗(yàn)室中分離和合成的大麻素。主要有處方藥屈大麻酚、大麻隆和nabiximols （大麻提取物，THC:CBD = 1:1）等[12]。

內(nèi)源性大麻素和植物大麻素可同時(shí)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多個(gè)疼痛靶點(diǎn)，從而緩解疼痛，其中最常見(jiàn)的幾個(gè)化合物的作用機(jī)制見(jiàn)表1。

二、臨床研究

近年來(lái)，大量的大麻類(lèi)藥物在臨床試驗(yàn)中被用于治療疼痛。最常用的大麻類(lèi)藥物包括THC、CBD、屈大麻酚、大麻隆和nabiximols，它們對(duì)不同的疼痛有一定的鎮(zhèn)痛效果。

1. 傷害性和炎癥性疼痛

（1）纖維肌痛：纖維肌痛是一種病因不明的慢性疼痛綜合征，傳統(tǒng)的止痛藥物治療效果通常較差，但大麻類(lèi)藥物顯示出了一定的鎮(zhèn)痛效果。Schley 等[19]對(duì)9 名口服THC 的纖維肌痛癥受試者進(jìn)行了為期3 個(gè)月的鎮(zhèn)痛效果觀察，受試者每天接受不同劑量 (2.5～15 mg) 的THC 治療，在試驗(yàn)期間不接受其他止痛藥治療，結(jié)果顯示，所有受試者的疼痛癥狀都有顯著的減輕。在Skrabek 等[20]的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究中，采用大麻隆治療40 名纖維肌痛癥病人，結(jié)果顯示，大麻隆可顯著減輕病人的疼痛，且耐受性良好。Fiz 等[21]分別對(duì)28名使用大麻治療和28 名不使用大麻治療的纖維肌痛病人的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)，使用大麻對(duì)纖維肌痛癥病人的疼痛和肌肉僵硬等癥狀有所減輕。目前，大麻類(lèi)藥物治療纖維肌痛的臨床試驗(yàn)較少，需要更多臨床研究。

（2）胃腸道疼痛：胃腸道疾病的類(lèi)型較多，其癥狀主要有絞痛、腹痛、腸炎、慢性腹瀉等，一些地區(qū)的人們常使用大麻來(lái)治療相關(guān)的疼痛，且具有緩解作用。Lal 等[22]針對(duì)100 名潰瘍性結(jié)腸炎病人和191 名克羅恩病病人的病史、大麻使用情況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、治療結(jié)果等情況進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查研究，結(jié)果提示，大麻可緩解病人炎癥性腸病的疼痛癥狀，特別是有腹部手術(shù)和腹痛病史的病人。Ravikoff Allegretti 等[23]調(diào)查了一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中292 名炎癥性腸病病人使用大麻的情況，其中12.3%的病人正積極使用大麻，39.0%曾使用過(guò)。在正使用和曾經(jīng)使用過(guò)大麻的病人中，74.4%的病人認(rèn)為大麻可顯著緩解腹痛。

表1 主要內(nèi)源性大麻素和植物大麻素的鎮(zhèn)痛機(jī)制

（3）風(fēng)濕性疼痛：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)炎癥性疾病，其主要癥狀是疼痛、僵硬和腫脹，并最終導(dǎo)致肢體功能喪失。調(diào)查顯示，病人經(jīng)常使用大麻來(lái)治療疼痛，例如，澳大利亞有35%的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人使用大麻來(lái)緩解疼痛；英國(guó)使用醫(yī)用大麻的病人中有20%以上是為了治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)癥狀。大麻可緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，Blake 等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)，他們采用大麻提取物nabiximols 對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人進(jìn)行為期5 周的治療，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，nabiximols 可顯著減輕疼痛和炎癥，并改善睡眠狀況。但目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)較少，仍需要大量的研究來(lái)驗(yàn)證大麻對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效。

2. 偏頭痛

偏頭痛是一種復(fù)雜的頭痛，主要表現(xiàn)為半顱搏動(dòng)性頭痛，并伴有不尋常的相關(guān)癥狀：惡心、畏光和恐聲。現(xiàn)有的預(yù)防治療方法多采用抗驚厥藥、抗抑郁藥和降壓藥。然而，這類(lèi)藥物的耐受性不佳，導(dǎo)致依從性差。最常用的急性偏頭痛藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥和曲坦類(lèi)藥物，但有25%的病人對(duì)曲坦類(lèi)藥物不產(chǎn)生反應(yīng)。因此在偏頭痛的急性和預(yù)防性治療中，還需要大量的特殊藥物。

基礎(chǔ)研究顯示，大麻可能在偏頭痛的固有通路中發(fā)揮獨(dú)特的協(xié)同作用，而近年來(lái)的臨床研究也揭示了其治療效果。在Rhyne 等[25]一項(xiàng)回顧性研究中，121 名偏頭痛病人使用大麻進(jìn)行急性和/或預(yù)防性治療，結(jié)果顯示，病人偏頭痛的平均次數(shù)由10.4 次下降到4.6 次 (P＜ 0.001)，其中，103 名病人每月偏頭痛發(fā)作頻率下降，15 名病人每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)相同，3名病人每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)增加。Nicolodi等[26]報(bào)道了評(píng)價(jià)0.4% THC + 9% CBD 在慢性偏頭痛預(yù)防和急性治療的作用，I 期試驗(yàn)對(duì)48 名偏頭痛病人進(jìn)行了劑量測(cè)定，結(jié)果顯示，口服200 mg 藥物可使急性疼痛強(qiáng)度降低55%；II 期試驗(yàn)中，79 名慢性偏頭痛病人隨機(jī)分為兩組進(jìn)行3 個(gè)月的預(yù)防治療，每日給予阿米替林25 mg 或THC + CBD 200 mg，結(jié)果顯示，大麻組的預(yù)防有效率為40.4%，而阿米替林組為40.1%，且大麻組還可使急性偏頭痛病人的疼痛強(qiáng)度降低43.5%。另外，一項(xiàng)用于評(píng)估屈大麻酚治療先兆性或非先兆性偏頭痛的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)正在美國(guó)進(jìn)行[27]，其結(jié)果尚未發(fā)表。

3. 神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)組織病變引起。近年來(lái)，大量的研究已經(jīng)闡明神經(jīng)性疼痛的機(jī)制，但由于藥物療效和不良反應(yīng)等原因，治療效果仍然有限。目前用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物種類(lèi)較多，包括抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林，抗抑郁藥阿米替林和度洛西汀，阿片類(lèi)藥物曲馬多以及抗心律失常藥美西律，但這些藥物的治療效果不夠理想，需要新的治療方案。

大量的研究表明了大麻類(lèi)藥物在治療神經(jīng)性疼痛中的作用。Andreae 等[28]對(duì)5 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的178名神經(jīng)性疼痛病人的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果表明，大麻藥物可減少20%病人的神經(jīng)性疼痛癥狀，且治療效果呈劑量相關(guān)性，THC 含量越高（劑量范圍3.5%～9.4%），疼痛緩解越明顯。但據(jù)Wallace 等[29]的研究表明，汽化吸入THC（劑量范圍1%～7%）可減輕糖尿病神經(jīng)病變病人的神經(jīng)疼痛癥狀，且THC 濃度低至1%～4%時(shí)，鎮(zhèn)痛效果最明顯。另外，在Wilsey 等[30]的研究中，低THC濃度 (2.9%～6.7%) 能有效緩解脊柱相關(guān)的慢性神經(jīng)性疼痛。

近年來(lái)，研究者們對(duì)商品化的大麻類(lèi)藥物用于治療神經(jīng)性疼痛進(jìn)行了大量的評(píng)估。例如，Bestard等[31]比較了大麻隆和加巴噴丁治療神經(jīng)性疼痛的效果，結(jié)果表明，兩者對(duì)周?chē)窠?jīng)病變病人的鎮(zhèn)痛作用類(lèi)似。Serpell 等[32]觀察了nabiximols 對(duì)神經(jīng)性疼痛的治療效果，與安慰劑相比，nabiximols 可顯著減輕傳統(tǒng)療法難以治療的神經(jīng)疼痛癥狀。在Svendsen 等[33]的一項(xiàng)研究中，屈大麻酚可有效地降低多發(fā)性硬化癥病人的疼痛強(qiáng)度。

4. 癌痛

癌性疼痛是一種慢性疼痛，其病因較多，包括腫瘤本身、手術(shù)后疼痛以及化療或放療引起的周?chē)窠?jīng)病變。1986 年，WHO 提出了三階梯止痛法，常用的藥物是非甾體抗炎藥和阿片類(lèi)藥物，但高劑量的阿片類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)特有的風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)法忍受的不良反應(yīng)，并且對(duì)于嚴(yán)重和持久的慢性癌痛，阿片類(lèi)藥物往往也難以治療。而大麻類(lèi)藥物可為傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物難以治療的癌痛提供一種選擇。

目前在加拿大和一些歐洲國(guó)家，nabiximols 被有條件地批準(zhǔn)用于治療癌癥相關(guān)的疼痛，現(xiàn)正進(jìn)行治療癌痛的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Nabiximols 用于治療癌痛的臨床研究較多，結(jié)果表明其在一定程度上能緩解癌痛。Johnson 等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究，結(jié)果表明對(duì)于使用強(qiáng)阿片類(lèi)未完全緩解疼痛的晚期癌癥病人，連續(xù)2 周給予nabiximols (2.7 mg THC + 2.5 mg CBD)，其鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于安慰劑。Johnson 等[35]進(jìn)一步進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放性臨床研究，觀察43 名長(zhǎng)期使用nabiximols 的癌痛病人的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示不需要增加nabiximols 的劑量或使用其他鎮(zhèn)痛藥物即可產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果。在Portenoy 等[36]的研究中，強(qiáng)阿片類(lèi)藥物未能緩解疼痛的晚期癌癥病人，經(jīng)35天的低劑量nabiximols治療，其鎮(zhèn)痛和睡眠效果明顯優(yōu)于安慰劑。

此外，使用大麻類(lèi)藥物可有效地緩解癌癥病人化療引起的的神經(jīng)性疼痛，屈大麻酚和nabiximols也可減輕癌癥病人化療引起惡心和嘔吐等癥狀。目前，大量的大麻類(lèi)藥物治療癌痛的臨床研究正在進(jìn)行，關(guān)于其療效仍需要更多的證據(jù)。

三、禁忌證及注意事項(xiàng)

1. 禁忌證

由于大麻具有潛在成癮性、影響大腦發(fā)育及增加精神疾病等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，歐洲疼痛聯(lián)盟建議[9]，以下人群絕對(duì)禁忌：大麻藥物過(guò)敏病人，除特殊情況外的孕婦、考慮懷孕和哺乳期婦女、兒童及青少年；以下人群相對(duì)禁忌：癲癇和嚴(yán)重的心臟疾病病人、目前有精神障礙或有精神障礙病史病人，特別是藥物濫用和依賴者。

2. 注意事項(xiàng)

大麻可能干擾認(rèn)知、感知和運(yùn)動(dòng)等功能，而大麻在老年病人、肝腎功能不全病人的研究不足，歐洲疼痛聯(lián)盟建議[9]，使用大麻藥物時(shí)有以下注意事項(xiàng)：老年病人及肝腎功能不全病人應(yīng)降低初始劑量；在維持劑量前5～7 天不要開(kāi)車(chē)，職業(yè)司機(jī)不應(yīng)使用大麻；此外，在旅游期間應(yīng)查詢當(dāng)?shù)氐拇舐檎吆笤偈褂谩?/p>

四、小結(jié)

綜上所述，慢性疼痛治療較為困難，大麻可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。目前的臨床研究表明，大麻及大麻素可治療多種類(lèi)型的疼痛，尤其對(duì)于傳統(tǒng)藥物無(wú)效的慢性疼痛，大麻可在一定程度上緩解。但考慮到現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及大麻本身的不良反應(yīng)，仍需要大量、長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估，及時(shí)跟進(jìn)大麻治療慢性疼痛的最新進(jìn)展，可為臨床治療慢性疼痛提供新的方案。