吳 熙，張 明，張建奇，張基昌

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130041)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病(CHD)。隨著我國經(jīng)濟(jì)和社會(huì)水平提高，老齡化日益嚴(yán)重，其發(fā)病率也在逐年提升，因此研究動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，尋找有效的治療手段尤為重要。近年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)到心外膜脂肪組織(EAT)在冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中的重要作用[1]?，F(xiàn)就EAT對(duì)冠狀動(dòng)脈影響研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EAT的解剖及生理學(xué)

EAT位于心肌和心包臟層之間，主要位于室間溝及房間溝內(nèi)，圍繞著冠狀動(dòng)脈主干、心房、右心室游離壁和左心室心尖。EAT在胚胎學(xué)和形態(tài)學(xué)上與內(nèi)臟脂肪有相似之處，都起源于內(nèi)臟脊膜中胚層,由脂肪細(xì)胞、神經(jīng)和結(jié)節(jié)組織、炎性細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成[2]。在生理?xiàng)l件下，EAT覆蓋了約80%心臟表面積，重量約占整個(gè)心臟的20%。在EAT與冠脈及心肌之間沒有筋膜或其他組織[3]，所以EAT分泌的細(xì)胞因子可直接作用于冠脈或心肌。

正常生理?xiàng)l件下，EAT對(duì)心血管活動(dòng)的基本功能有緩沖過高血漿脂肪酸水平的損害、提供心肌能量、提供機(jī)械保護(hù)、產(chǎn)熱保護(hù)心肌和冠脈，另外，EAT可以通過分泌血管活性因子如瘦素、脂聯(lián)素、一氧化氮、網(wǎng)膜素-1和腎上腺髓質(zhì)來調(diào)節(jié)冠脈血管壓力[4]。EAT各種生物活性因子不僅可以對(duì)冠脈和心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，在病理情況下，可能通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化在冠心病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2 EAT與CAD的臨床研究

多項(xiàng)臨床研究表明，EAT與CAD的發(fā)生密切相關(guān)。在多數(shù)研究中，均用厚度或者體積來量化EAT。在一組79例的尸檢病例的評(píng)估中，研究人員發(fā)現(xiàn)較大的EAT厚度與三支冠狀動(dòng)脈的早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展顯著相關(guān)[5]。在一組老年穩(wěn)定患者中，冠狀動(dòng)脈評(píng)分(CCS)與EAT容量和Annexin-A2/FetuinA信號(hào)相關(guān)，提示EAT可能在冠心病晚期協(xié)調(diào)促鈣化條件[6]。EAT不僅參與了CAD的早期，也參與了CAD的晚期過程。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)EAT厚度增加獨(dú)立預(yù)測(cè)不良心臟事件，包括心肌梗死和心血管死亡[7]。在EAT體積與冠狀動(dòng)脈斑塊類型的相關(guān)性研究表明，在冠脈狹窄超過50%以及存在非鈣化斑塊情況下，EAT容量較大，這些數(shù)據(jù)表明，EAT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和潛在的危險(xiǎn)類型的斑塊發(fā)展有關(guān)[8]。在無冠心病病史的2型糖尿病患者中，左房室溝EAT容量是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可用于識(shí)別可能需要早期冠心病干預(yù)的2型糖尿病患者[9]。近來也有關(guān)于EAT密度相關(guān)的研究，密度可指示某些組織特征，有助于揭示EAT在CAD中的作用。在一項(xiàng)包含614名心血管疾病高?；颊叩幕仡櫺躁?duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，EAT衰減與EAT容量顯著相關(guān)，當(dāng)冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)評(píng)分增加時(shí)，EAT衰減逐漸增加，同時(shí)EAT密度減少與冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，包括年齡、性別、BMI、總膽固醇、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率和CAC評(píng)分，提示較高的EAT衰減與較高的CAD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但是，EAT衰減與顯著的冠狀動(dòng)脈病變和三支血管斑塊無關(guān)[10]。另一項(xiàng)類似的研究也表明EAT密度降低和EAT容量增加與冠狀動(dòng)脈鈣化、血清斑塊炎癥標(biāo)志物水平和主要不良心臟事件(MACE)相關(guān)，而且EAT密度與MACE有更強(qiáng)的相關(guān)性，提示EAT功能障礙可能與早期斑塊形成和炎癥有關(guān)[11]。

3 EAT與CAD之間關(guān)系可能機(jī)制

有一些可能的病理生理過程將EAT與CAD聯(lián)系起來。研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在被EAT包圍的冠狀動(dòng)脈區(qū)域更為普遍，而與EAT接觸較少的心肌內(nèi)(如心肌橋)節(jié)段基本上不受動(dòng)脈粥樣硬化影響[12]，這提示EAT可能通過內(nèi)分泌或旁分泌方式促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

3.1 EAT中的炎性改變

EAT的炎癥狀況對(duì)心臟和冠狀動(dòng)脈血管功能有決定性的影響[13]。脂肪組織炎癥發(fā)生的主要機(jī)制是循環(huán)免疫細(xì)胞的浸潤[14]。巨噬細(xì)胞聚集增強(qiáng)脂肪組織的慢性炎癥，CAD患者EAT組織中促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)與M1/M2巨噬細(xì)胞比值呈正相關(guān)，抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)與M1/M2巨噬細(xì)胞比值呈負(fù)相關(guān)，M1/M2巨噬細(xì)胞比例較非CAD患者明顯改變，表現(xiàn)為MI極化增多，提示巨噬細(xì)胞可能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[15]。在有非鈣化冠狀動(dòng)脈斑塊(NCP)的EAT患者較無NCP的患者有更廣泛的巨噬細(xì)胞浸潤，也提示其促動(dòng)脈粥樣硬化作用[16]。另一項(xiàng)相關(guān)研究也得到相似的結(jié)論，即巨噬細(xì)胞浸潤增強(qiáng)和M1極化增加，這與軸突導(dǎo)向因子-1(Netrin-1)表達(dá)增加有關(guān)，這項(xiàng)研究表明Netrin-1參與了EAT在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的慢性炎癥的起始階段或協(xié)助其發(fā)展[17]。CAD患者心外膜脂肪組織中T淋巴細(xì)胞數(shù)量也高于非CAD患者，總淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量高于無CAD患者，而NK細(xì)胞數(shù)量較低，這些改變可能導(dǎo)致局部炎癥和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[18]。心外膜脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加會(huì)放大促炎細(xì)胞因子的分泌，如腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6和抵抗素，所有這些細(xì)胞因子都促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[2]。最近，在一項(xiàng)研究冠心病合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和不合并急性冠脈綜合征EAT中IL-1β和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-1RA)之間水平平衡的研究中表明，急性冠脈綜合征可能與IL-1RA對(duì)IL-1β活化相關(guān)的強(qiáng)大炎癥效應(yīng)的反調(diào)節(jié)作用喪失有關(guān)[19]。

EAT中微生物環(huán)境的改變也被證實(shí)對(duì)其炎性狀況產(chǎn)生影響。研究表明在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者中，EAT含有潛在的動(dòng)脈粥樣硬化前細(xì)菌，這些細(xì)菌可能刺激炎性小體激活，形成反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，這項(xiàng)研究首次調(diào)查了EAT的微生物環(huán)境：在存在穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊患者之間，EAT中微生物的數(shù)量和種類都存在顯著差異，同時(shí)證實(shí)了炎性小體在ACS患者EAT中上調(diào)[20]。

在一項(xiàng)涉及轉(zhuǎn)錄水平方面的研究表明：與皮下脂肪組織相比，EAT是一種具有代謝活性和促炎癥特征的組織，其炎性增強(qiáng)，而抗炎性miRNA受到抑制，miR-103-3p/CCL13可能是參與EAT功能和CAD關(guān)系的新因子，這也說明了EAT在轉(zhuǎn)錄水平的炎性級(jí)聯(lián)的過度激活，抗原提呈途徑、炎性細(xì)胞之間增強(qiáng)的通訊以及趨化因子信號(hào)(CCL5、CCL13和CCL5R)是其顯著的特征，這種CAD特異性的EAT特征可以誘導(dǎo)或至少維持全身炎癥反應(yīng)，并有可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[21]。

3.2 EAT中細(xì)胞因子/脂肪因子的失衡

EAT是具有強(qiáng)大分泌功能的脂肪組織，其分泌的細(xì)胞因子/脂肪因子可以直接作用冠脈或心肌。EAT分泌的保護(hù)性脂肪因子和致病性脂肪因子之間的失衡與人類冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)[22]。

瘦素是一種與超重和心血管疾病相關(guān)的脂肪因子，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙作用，Zhang T等人的研究表明CAD患者EAT和皮下脂肪組織(SAT)中瘦素表達(dá)均增高，EAT中瘦素的表達(dá)是鄰近動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而SAT中的瘦素表達(dá)與此無關(guān)[23]。在CAD患者中，EAT中一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂肪因子脂聯(lián)素蛋白水平顯著降低，且與線粒體氧化磷酸化能力呈正相關(guān)，這提示EAT中線粒體氧化磷酸化能力受損與EAT中脂聯(lián)素濃度降低和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[24]。EAT中有害因子增加和損傷因子減少可能在其與CAD關(guān)系中起重要作用。

既往研究表明，穩(wěn)定型冠心病患者分泌型卷曲相關(guān)蛋白4(SFRP4)與糖和甘油三酯代謝受損有關(guān)，在一項(xiàng)測(cè)試CAD患者的EAT來源和循環(huán)中SFRP4水平的研究中，CAD患者EAT來源和循環(huán)SFRP4表達(dá)水平升高，EAT中SFRP4mRNA水平和血漿SFRP4濃度與CAD的存在獨(dú)立相關(guān)[25]。另外，在一項(xiàng)關(guān)于具有抑制慢性炎癥，抑制動(dòng)脈粥樣硬化和其他代謝紊亂功能SFRP5與其受體無翅型家族成員5a(Wnt5a)的研究中發(fā)現(xiàn)，CAD組EAT和血清中SFRP5水平低于正常對(duì)照組，Wnt5a水平高于正常對(duì)照組，低SFRP5和高Wnt5a水平與冠心病的存在相關(guān)，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[26]。這些研究提示新型脂肪因子SFRP4及SFRP5在CAD發(fā)展過程中的作用。

4 結(jié)語

EAT在CAD的發(fā)生發(fā)展中起著重要的致病作用，EAT量及密度被認(rèn)為是冠心病的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子，但EAT在預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)臨界值尚未得到很好的定義。在EAT的測(cè)量之中也不可避免的會(huì)出現(xiàn)誤差。在研究EAT與相關(guān)細(xì)胞因子的相互關(guān)系時(shí)，也無法明確EAT改變與其因果關(guān)系。另外由于倫理原因，更深入對(duì)人體EAT的研究可能也受到限制。雖然EAT促動(dòng)脈粥樣硬化的具體機(jī)制目前仍不清楚。但是對(duì)EAT促進(jìn)冠心病的具體機(jī)制的研究有助于揭示心血管治療新的靶點(diǎn)，同時(shí)，針對(duì)EAT方面的治療方式可能會(huì)成為治療冠心病新的途徑。