陳春梅，陳國(guó)鋼

1.北京外交人員服務(wù)局醫(yī)療中心內(nèi)科，北京 100125；2.解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)心腎內(nèi)科，北京 101100

隨著當(dāng)今世界經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程，生活方式的轉(zhuǎn)變及人口老齡化的加速，糖尿病的患病率呈快速上升趨勢(shì)，2015 年,全世界約有4.15 億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2040 年將增加到6.42 億[1]，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在糖尿病患者中，90%為2 型糖尿病，其治療主要依靠口服降糖藥。 磺脲類藥物（SU）作為最早被使用的口服降糖藥物，已歷經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)的考驗(yàn)，降糖作用療效確切，價(jià)格低廉，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一[2]。 格列齊特緩釋片（達(dá)美康）和格列美脲片是兩種長(zhǎng)效磺脲類降糖藥，在臨床應(yīng)用較多，但關(guān)于兩者在治療糖尿病時(shí)的降糖療效和藥物不良反應(yīng)之間有無差異目前研究相對(duì)較少，為此該文選取自2018 年1—12 月在門診就診的86 例糖尿病患者隨機(jī)進(jìn)行分組對(duì)兩種藥物進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取在該院門診就診的2 型糖尿病患者86 例，隨機(jī)分為格列齊特和格列美脲治療組。每組43 例。格列齊特組男 26 例， 女 17 例； 年齡 31~73 歲， 平均年齡（57.42±9.29）歲。 格列美脲組男 23 例，女 20 例；年齡30~74 歲，平均年齡（56.72±9.99）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。②初次診斷為糖尿病單純飲食控制不佳者或正在服用雙胍類和（或）α-糖苷酶抑制劑血糖控制不佳者；③體重指數(shù)≤28 kg/m2；④無嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝、腎功能不全及惡性腫瘤疾病。 ⑤同意作為受試對(duì)象并簽署知情同意書。 該研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為格列齊特和格列美脲治療組，患者原有的飲食控制情況維持不變，正在服用雙胍類和（或）α-糖苷酶抑制劑者所服藥物劑量維持原劑量不變。 給藥前及給藥12 周后抽取靜脈血測(cè)量空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。 每?jī)芍軠y(cè)定一次空腹及餐后2 h 血糖，并記錄服藥期間有無低血糖及其他不適發(fā)生。

用藥及調(diào)整方法：格列齊特緩釋片（30 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20044694）起始用藥為 30 mg，1 次/d，早餐前口服，根據(jù)血糖變化情況調(diào)整劑量，每2 周調(diào)整一次，直到達(dá)到目標(biāo)血糖或每日最大推薦劑量120 mg。 格列美脲片（1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20057672）起始用藥為 1~2 mg，1 次/d，餐前30 min 或餐時(shí)口服，根據(jù)血糖變化情況，每2 周調(diào)整用量，直到達(dá)到目標(biāo)血糖或每日最大劑量8 mg。目標(biāo)血糖值:3.9＜FPG≤7.0 mmol/L，2 hPG≤10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)治療后患者血糖情況將治療療效分為以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者病情得到明顯控制，F(xiàn)PG 和2 hPG均達(dá)到目標(biāo)血糖值；有效：患者病情得到一定的控制，F(xiàn)PG 和2 hPG 明顯下降，有一項(xiàng)或者兩項(xiàng)未達(dá)目標(biāo)血糖值；無效：患者病情無改善，未達(dá)上述顯效、無效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.0%。

不良反應(yīng)主要記錄低血糖反應(yīng)（饑餓感、出汗、心悸、頭暈、乏力）、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn),組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示,兩組間比較用 χ2檢驗(yàn)。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

格列美脲組顯效30 例、有效 11 例、無效2 例，總有效率為95.3%；格列齊特組顯效26 例、有效14 例、無效3 例。 總有效率為93.0%，兩組降糖有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）

2.2 FPG、2 hPG、HbA1c 水平

治療前兩組患者的 FPG、2 hPG、HbA1c 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療 12 周后兩組患者 FPG、2 hPG、HbA1c 均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組在治療期間，主要不良反應(yīng)為低血糖反應(yīng)。 格列美脲組出現(xiàn)低血糖癥狀3 例，發(fā)生率為7.0%，格列齊特組出現(xiàn)低血糖癥狀5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.6%，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.138，P＞0.05）。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者癥狀均較輕微，進(jìn)食后均可緩解，未停藥。

3 討論

格列齊特和格列美脲均為磺脲類口服降糖藥。 磺脲類藥物主要通過刺激胰島β 細(xì)胞分泌胰島素達(dá)到降低血糖的效果。 其刺激β 細(xì)胞分泌胰島素的分子機(jī)制主要依賴KATP通道的途徑。 磺脲類藥物與β 細(xì)胞膜上的磺脲類藥物受體（SUR）特異性結(jié)合后導(dǎo)致ATP 敏感的 K+（KATP） 通道關(guān)閉， 細(xì)胞內(nèi) K+外流受阻而濃度升高，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，進(jìn)一步激發(fā)了電壓門控Ca2+通道，引發(fā)其內(nèi)流，Ca2+在細(xì)胞內(nèi)升高，胰島素分泌顆粒的囊泡在Ca2+的刺激作用下完成胞吐， 從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)胰島素分泌的作用[3]。 此外，磺脲類藥物也可不依賴KATP通道從而刺激胰島素的分泌。 磺脲類藥物可與β 細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種相對(duì)分子質(zhì)量為65KD的受體蛋白（g-SUR）結(jié)合，引起與之耦聯(lián)的ClC-3 氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H+-ATPase協(xié)同作用，分別將細(xì)胞漿中的Cl-和H+轉(zhuǎn)運(yùn)入分泌顆粒內(nèi)，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境極度酸化，從而使胰島素以胞吐方式分泌[4]。 因此，磺脲類藥物主要適用于存在一定胰島β 細(xì)胞功能的2 型糖尿病患者。格列齊特緩釋片和格列美脲片均為長(zhǎng)效制劑，給藥1 次/d，能維持穩(wěn)定的血藥濃度，達(dá)到降糖效果。

表1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)情況比較（）

表1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)情況比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.001

組別 時(shí)間 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）格列齊特組（n=43）格列美脲組（n=43）治療前治療后治療前治療后8.72±1.34（6.72±0.71）*8.95±1.40（6.71±0.75）*12.21±2.19（9.22±1.47）*12.49±1.64（9.31±1.47）*8.10±1.13（6.79±0.55）*7.97±0.93（6.83±0.60）*

格列齊特是二代磺脲類口服降糖藥，對(duì)于2 型糖尿病患者，它可以恢復(fù)第一相胰島素分泌高峰，并增加第二相胰島素分泌，服藥后可使進(jìn)餐誘導(dǎo)或經(jīng)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)明顯增加。另外，格列齊特能減少血小板聚集，降低血液粘稠度，有利于防止或延緩糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[5]。 格列齊特緩釋片劑型采用獨(dú)特的親水機(jī)制設(shè)計(jì)，它由兩種具有不同黏度的高質(zhì)量羥丙甲纖維素按一定比例配制而成，有助于藥物的有效成分按需釋放，調(diào)節(jié)血藥濃度與人體血糖水平的波動(dòng)相吻合，每日早餐時(shí)口服，血藥濃度在6～12 h 內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，其血漿蛋白結(jié)合率約為95%，清除半衰期為 12～20 h，口服，1 次/d，血藥濃度能有效維持 24 h[6]，相比格列齊特普通片劑能顯著提高降糖療效和患者服藥依從性，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，用藥安全性高，是唯一一個(gè)被列入向全球推薦使用的2017 年WHO 第20 版基本用藥名單的磺脲類藥物[7]。

格列美脲是第三代磺脲類口服降糖藥，它除了依賴KATP通道的途徑促進(jìn)β 細(xì)胞釋放胰島素起到降糖作用外，還可以促進(jìn)脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體轉(zhuǎn)位，從而增加脂肪和骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)葡萄糖利用，由此發(fā)揮胰腺外降糖作用。同時(shí)格列美脲可改善一相和二相胰島素分泌，對(duì)葡萄糖呈現(xiàn)出顯著的濃度依賴性。不同于其他磺脲類藥物，格列美脲能夠特異性作用于細(xì)胞膜中分子量較小的65KDa 蛋白結(jié)合位點(diǎn)[8]，能快速地與磺脲類受體結(jié)合和分離。由于與受體解離快，可使格列美脲刺激胰島β 細(xì)胞的時(shí)間明顯縮短， 使低血糖的發(fā)生率降低。 格列美脲口服后生物利用度完全，大約2.5 h 達(dá)到最大血清濃度，半衰期為5～8 h，作用時(shí)間可持續(xù)16～24 h，每日一次用藥即可很好地控制糖尿病患者24 h 的血糖代謝，患者依從性良好。

格列齊特緩釋片和格列美脲片均為長(zhǎng)效磺脲類口服降糖藥，單藥或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均具有良好的臨床療效[9]，其最常見的不良反應(yīng)為低血糖癥。 既往研究表明，在齋月期間使用磺脲類藥物的2 型糖尿病患者，總體低血糖癥發(fā)生率為19.7%，不同磺脲類藥物低血糖癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在一定差異。格列齊特和格列美脲的低血糖發(fā)生率分別為14%和16.8%，明顯低于格列吡嗪和格列本脲（分別為27.6%和25.6%）[10]。

該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)格列齊特和格列美脲治療12 周后患者的FPG、2 hPG 和HbA1c 水平均較治療前明顯下降，降糖有效率分別為93.0%和95.3%，說明兩種藥物均有明顯的降糖療效。 治療后兩組患者FPG、2 hPG 和HbA1c 及治療有效率無顯著性差異，說明兩種藥物的降糖療效相似。 此外，該研究的結(jié)果顯示兩種降糖藥安全性較好。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，主要不良反應(yīng)為低血糖反應(yīng)。但癥狀均較輕微，無臨床低血糖發(fā)生，經(jīng)進(jìn)食后均緩解，且兩藥低血糖事件發(fā)生率相似。 我國(guó)一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，格列美脲和格列齊特是治療2 型糖尿病安全有效的磺脲類降糖藥物，在改善HbA1c、FPG 和2 hPG 方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11]，這與該次研究結(jié)果相一致。 由此可見，格列齊特與格列美脲均具有良好的降糖療效，不良反應(yīng)發(fā)生情況的不同可能與患者的飲食配合不當(dāng)或個(gè)體差異等有關(guān)。

綜上所述，格列美脲和格列齊特是臨床上安全有效的治療2 型糖尿病的磺脲類降糖藥，可與多種其他類降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，患者服藥依從性好。