徐 娟，曲芃芃，王新梅

(南開(kāi)大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，天津 300100)

侵襲性葡萄胎(invasive mole，IM)是一種少見(jiàn)但治愈率極高的與妊娠相關(guān)的婦科惡性腫瘤，組織學(xué)上來(lái)源于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞，是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中最常見(jiàn)類型。臨床分期Ⅰ～Ⅲ期且預(yù)后評(píng)分≤6分的患者歸為低危侵襲性葡萄胎(low risk invasive mole，LRIM)。目前LRIM的治療首選以單藥化療為主的治療方案[1]，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(MTX)、放線菌素D(Act-D)等，在治愈率極高且化療方案多樣的背景下，尋找一種高效且毒副反應(yīng)輕又經(jīng)濟(jì)的化療方案是非常有必要。本研究通過(guò)回顧分析70例LRIM患者的臨床資料，分析和評(píng)估單藥MTX和Act-D 5日方案的臨床療效及副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2014年3月～2019年5月南開(kāi)大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院收住的臨床診斷為L(zhǎng)RIM的70例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)FIGO(2000年)預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)重新評(píng)分且≤6分;(2)初次化療為MTX或Act-D單藥;(3)既往無(wú)其他化療方案治療史;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病或已接受其他單藥或聯(lián)合化療的病例。70例患者中，MTX組40例，Act-D組30例。

1.2 治療方法 MTX組：MTX 0.4mg/(kg·d)肌內(nèi)注射，連續(xù)5天，2周為1療程。Act-D組：Act-D 10～12μg/(kg·d)靜脈滴注，連續(xù)5天，2周為1療程。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)治療期間，每周復(fù)查血清β-HCG水平進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，若血清β-HCG水平連續(xù)3周正常(≤5mIU/ml)，則定義為有效(完全緩解);連續(xù)3周測(cè)定血清β-HCG值下降均小于10%，或者單次測(cè)定值較上次上升超過(guò)20%，則定義為無(wú)效；(2)當(dāng)血清β-HCG水平正常后給予2～3個(gè)療程的鞏固化療，隨后停藥隨診;(3)完全緩解患者在停止治療后，再次出現(xiàn)血清β-HCG水平升高且排除妊娠情況，則定義為復(fù)發(fā)。

1.4 觀察內(nèi)容 血β-HCG的變化；有效率、化療不良反應(yīng)[胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜紅腫、潰瘍等，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI-CTCAE)進(jìn)行評(píng)估[2]、血β-HCG降至正常所需療程數(shù)、化療總療程數(shù)、單次平均住院時(shí)間、單次平均住院費(fèi)用等。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床病理特征 70例LRIM患者的平均年齡(34.91±9.45)歲，其中4例化療前行子宮切除術(shù)(表1)。MTX組和Atc-D組的年齡、治療前血HCG水平、宮體病灶大小及FIGO評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)，Act-D組的肺轉(zhuǎn)移所占比例高于MTX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 70例患者的臨床特征

2.2 MTX/Act-D單藥治療LRIM的療效、療程及治療時(shí)間比較 70例患者中，50例有效，20例耐藥后改用其他方案(FA雙藥或EMA-Co)，總體有效率71.43%。MTX組29例(72.5%)有效，11例(27.5%)因耐藥更換為其他方案。Act-D組21例(70.0%)有效，9例(30%)因耐藥更換為其他方案。兩組的初始有效率無(wú)明顯差異(P﹥0.05)。兩組間從開(kāi)始化療到血β-HCG降至正常所需療程數(shù)及平均住院時(shí)間等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均﹥0.05)；Act-D組的總療程數(shù)及平均住院費(fèi)用較MTX組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效、療程及治療時(shí)間比較

2.3 影響MTX/Act-D單藥化療近期療效的單因素分析 70例患者前次妊娠均為葡萄胎，無(wú)肺以外其他部位轉(zhuǎn)移，故分析年齡、治療前血清β-HCG水平、腫瘤最大徑線、肺轉(zhuǎn)移、FICO預(yù)后評(píng)分5個(gè)臨床特征對(duì)療效的影響。單因素分析結(jié)果顯示，治療前血β-HCG水平及宮體病灶大小是影響療效的危險(xiǎn)因素(表3)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，化療前β-HCG水平為影響療效的危險(xiǎn)因素(OR=10.171，95%CI為1.183～87.427)。

表3 MTX/Act-D單藥治療LRIM療效的單因素分析

2.4 副反應(yīng) 患者的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能損害、黏膜潰瘍、胃腸反應(yīng)。MTX組骨髓抑制5例(17.24%)(I～I(xiàn)I度4例，III～I(xiàn)V度1例),胃腸反應(yīng)3例(10.34%)(I～I(xiàn)I級(jí)1例，III～I(xiàn)V級(jí)2例)，黏膜潰瘍1例(3.45%)(I～I(xiàn)I級(jí))，肝損害7例(24.14%)(均為I～I(xiàn)I級(jí))。Act-D組骨髓抑制17例(80.95%)(I～I(xiàn)I度16例，III～I(xiàn)V度1例),胃腸反應(yīng)1例(4.76%)(I～I(xiàn)I級(jí))，黏膜潰瘍2例(9.52%)(I～I(xiàn)I級(jí))，肝損害6例(28.57%)(均為I～I(xiàn)I級(jí))。Art-D組的骨髓抑制發(fā)生率高于MTX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的肝損害、胃腸反應(yīng)與黏膜潰瘍發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，而且多為輕中度骨髓抑制，給予粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子升白治療后癥狀緩解；對(duì)于肝功能損害患者，給予谷胱甘肽或門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)癥治療；對(duì)于出現(xiàn)胃腸反應(yīng)患者，給予胃復(fù)安、格拉斯瓊等藥物治療?；颊叨靖狈磻?yīng)均可逆轉(zhuǎn)，無(wú)一人因嚴(yán)重毒副反應(yīng)更改化療方案。

3 討 論

侵襲性葡萄胎又稱惡性葡萄胎，多數(shù)發(fā)生在葡萄胎清宮術(shù)后半年內(nèi)，組織學(xué)上來(lái)源于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞，是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)中最常見(jiàn)類型。通常預(yù)后很好，是一種可通過(guò)化療而治愈的婦科惡性腫瘤，尤其是低危者經(jīng)規(guī)范治療后緩解率幾乎可達(dá)100%[3]。

IM采用以化療為主的綜合治療，化療方案的選擇要依據(jù)預(yù)后評(píng)分劃分的危險(xiǎn)分層來(lái)進(jìn)行。目前，我國(guó)及國(guó)際上應(yīng)用FIGO 2000臨床分期及預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)[4]。臨床分期Ⅰ～Ⅲ期且預(yù)后評(píng)分≤6分的患者歸為低?；颊?。2015年FIGO婦癌報(bào)告對(duì)GTN診治的指南更新中[1]，低?；颊呤走x單藥化療，常用藥物包括：放線菌素D(Act-D)、甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶/氟尿苷(5-FU/FUDR)等。由于不同單藥化療方案的具體用藥劑量、給藥頻率和方式，以及患者的入選標(biāo)準(zhǔn)不同[5]，低危GTN患者單藥治療后的完全緩解率為50%～90%，差別較大，并且其中20%～30%的患者在使用單藥化療后出現(xiàn)耐藥，需接受補(bǔ)救化療和(或)手術(shù)治療。因此，低?；颊叩膯嗡幓熌退巻?wèn)題成為研究的關(guān)注點(diǎn)。

本研究共選取LRIM患者70例，初始選擇單藥MTX/Act-D5日方案治療，初始有效率達(dá)71.43%，初始方案化療失敗者改用二線聯(lián)合方案化療后總體有效率為100%，這與既往報(bào)道一致。本研究結(jié)果顯示，MTX組與Act-D組的初始有效率無(wú)明顯差異。提示對(duì)新FIGO臨床分期為低危IM患者可首選單藥MTX/Act-D化療，對(duì)于單藥化療耐藥患者可更換二線聯(lián)合方案化療，低危IM的治愈率幾乎是100%。這與Hasanzadeh等[6]報(bào)道的采用MTX(50～75mg/m2)靜脈周療治療低危GTN患者總體緩解率為74.3%一致。本研究結(jié)果顯示，MTX組與Act-D組的治療平均住院時(shí)間及血HCG降至正常所需療程數(shù)等方面比較無(wú)明顯差異；但Act-D組的總療程、平均住院費(fèi)用較MTX組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與Act-D組中肺轉(zhuǎn)移(III期)患者比例高有關(guān)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性侵襲性葡萄胎，我院常規(guī)予鞏固化療3療程，而無(wú)轉(zhuǎn)移性葡萄胎常規(guī)予2療程化療鞏固治療。本研究結(jié)果顯示，MTX組的骨髓抑制發(fā)生率低于Act-D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究中患者毒副反應(yīng)發(fā)生率低、均可逆轉(zhuǎn)，無(wú)一人因嚴(yán)重毒副反應(yīng)更改化療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前血β-HCG水平是LRIM患者預(yù)后影響因素，這與其他相關(guān)報(bào)道略有不同。文獻(xiàn)報(bào)道，MTX單藥治療的成功率與預(yù)后評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[7]；低危無(wú)轉(zhuǎn)移與低危有轉(zhuǎn)移GTN初次甲氨蝶呤或Act-D單藥治療緩解率不同，發(fā)生轉(zhuǎn)移與LR-GTN單藥化療后耐藥、復(fù)發(fā)相關(guān)[8-11]。分析可能與以下因素有關(guān)：(1)宮體病灶大于3cm所占比例少，尤其是直徑大于5cm病灶僅有1例，而最大腫瘤病灶≥5cm的患者具有較高的耐藥率[12]，病灶的解剖學(xué)大小可能不是影響緩解率的因素。(2)本研究所選病例不包括低危絨癌患者，而絨癌耐藥風(fēng)險(xiǎn)是非絨癌的2.67倍[13]。多項(xiàng)研究[13-15]表明,WHO預(yù)后評(píng)分是影響預(yù)后的影響因素，但本研究結(jié)果提示W(wǎng)HO預(yù)后評(píng)分與預(yù)后無(wú)相關(guān)性，可能與本研究所選病例中FIGO評(píng)分5～6分所占比例較少有關(guān)，還需大樣本臨床資料進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，MTX/Act-D 5日化療方案用于LRIM患者治療安全有效，均可作為一線推薦用藥。MTX較Act-D骨髓抑制率低，患者耐受性高，總療程少、住院費(fèi)用低。但本研究系單中心的回顧性分析，樣本數(shù)較少，兩組間有無(wú)肺轉(zhuǎn)移(臨床分期)不均衡，有待多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。