劉春梅,李 明,趙 崗

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 腫瘤科,重慶,400000; 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院 腫瘤科,四川 成都,610000)

食管癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1],目前的主要治療方法包括手術(shù)、化療和放療[2]。在中國(guó),90%以上的食管癌為鱗癌，外科切除癌灶是主要的治療方法，但是單純手術(shù)的效果并不理想[3],術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致食管癌患者死亡的主要原因。研究[4]表明，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在人體多種實(shí)體瘤組織中存在過表達(dá)，而食管癌是一類高表達(dá)EGFR的腫瘤，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)食管癌患者中EGFR基因突變的比率為5%～10%,EGFR基因擴(kuò)增比率20%～30%,而EGFR過表達(dá)者占30%～80%。EGFR激活后可誘發(fā)一系列癌細(xì)胞的動(dòng)態(tài)演變，如增殖、血管新生、存活和轉(zhuǎn)移。尼妥珠單抗注射液[5](h-R3,泰欣生)作為新型的腫瘤分子靶向藥物，是一種工程化的、中等親和力的抗EGFR抗體，安全性很高，不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。尼妥珠單抗通過抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成，激活自然殺傷細(xì)胞，刺激樹突狀細(xì)胞成熟，并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，通過恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體-I(MHC-I)表達(dá)，阻礙EGFR免疫逃逸。本研究以尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的療效為研究方向，采用Meta分析評(píng)估治療的安全性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 文獻(xiàn)類型為隊(duì)列研究或前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。② 研究對(duì)象為病理檢查結(jié)果提示食管癌且失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者。③ 試驗(yàn)組和對(duì)照組除了存在尼妥珠單抗用法的區(qū)別外，還存在的其他差異，予以排除。④ 對(duì)照組干預(yù)措施為紫杉醇/多西他賽/5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合鉑類藥物及放療，在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗注射液為試驗(yàn)組。⑤ 依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。1、2、3 年生存率等。⑥ 參考不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分析，不良反應(yīng)包括放射性食管炎、放射性肺炎、胃腸道反應(yīng)、血液毒性、過敏、發(fā)熱、皮疹、血壓異常等。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普中文期刊(VIP)和萬方醫(yī)學(xué)期刊。采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式，以“尼妥珠單抗”“同步放化療” “食管癌”為關(guān)鍵詞。外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library和谷歌學(xué)術(shù)，以“Nimotuzumab”“Chemoradiotherapy”“Esophagus cancer”為關(guān)鍵詞，檢索范圍為建庫(kù)至2020年8月的相關(guān)文獻(xiàn)，并針對(duì)相關(guān)參考文獻(xiàn)采用手工擴(kuò)大檢索。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

采用Cochrane Handbook 5.1.0[8]推薦的針對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，內(nèi)容有: ① 隨機(jī)分配方式; ② 是否分配規(guī)避; ③ 有無盲法; ④ 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來源。上述各項(xiàng)使用正確的文獻(xiàn)評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，只提及并未具體描述的文獻(xiàn)評(píng)為不明風(fēng)險(xiǎn)，未提及或方法使用不合適的文獻(xiàn)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，結(jié)合改良Jadad量表[9]進(jìn)行定量質(zhì)量評(píng)價(jià),<4分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn),≥4分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。本研究由2位醫(yī)學(xué)研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估分析，當(dāng)分析結(jié)果不同時(shí)，則通過相互討論達(dá)成一致，若存在分歧，則尋找另一位研究者，確保所有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確提取和計(jì)算。若有需要可聯(lián)系研究原始作者獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta異質(zhì)性檢驗(yàn)。對(duì)ORR、DCR及相關(guān)不良反應(yīng)均采用危險(xiǎn)比(RR)作為效應(yīng)量，采用95%可信區(qū)間(CI)反映區(qū)間估算。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用Q檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，并用I2作定量評(píng)估。若出現(xiàn)異質(zhì)性低(P>0.10,I2<50%),則通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析; 若異質(zhì)性高(P≤0.10,I2≥50%),則采取獨(dú)立排除，對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，分析其異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)102篇，包括CNKI中12篇,VIP中12篇,Sinomed中14篇、萬方中20篇，PubMed中10篇,Cochrane中4篇,Willey library中16篇，其他資源途徑獲得的14篇。通過閱讀摘要及全文后，從中剔除一些重復(fù)類文獻(xiàn)、綜述類、非RCT類、研究?jī)?nèi)容不吻合或者干預(yù)措施/對(duì)照措施不一致等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9項(xiàng)研究，其中有8項(xiàng)為中文研究,1項(xiàng)為外文研究。共計(jì)588例患者，試驗(yàn)組有292例，對(duì)照組有296例。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終篩選的9項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)分組，其中有1項(xiàng)研究具體描述了隨機(jī)方法; 9項(xiàng)研究均采用非盲法。本研究納入文獻(xiàn)的特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR: 共有9項(xiàng)研究給出了ORR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.003,I2=66%)提示各研究存在異質(zhì)性，故對(duì)9項(xiàng)研究獨(dú)立進(jìn)行敏感性分析。RAMOS-SUZARTE M等(2012)和侯小霞等(2019)研究對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果影響較大，故去除該2項(xiàng)研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示其他7項(xiàng)研究不存在異質(zhì)性(I2=39%,P=0.13)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24,95%CI為1.12～1.38,P<0.000 1)。見圖1。

2.3.2 DCR: 共有7項(xiàng)研究報(bào)道了DCR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.75,I2=0)提示各研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組DCR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.95,95%CI為2.04～7.65,P<0.000 1)。見圖2。

2.3.3 不良反應(yīng): 共有6項(xiàng)研究報(bào)道了治療過程中出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.63、0.39,I2=0、4%)提示各研究均不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(見圖6、7),結(jié)果顯示組間放射性食管炎、放射性肺炎的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03,95%CI為0.88～1.21,P=0.70; RR=1.09,95%CI為0.86～1.38,P=0.48)。見圖3、4。

有5項(xiàng)研究報(bào)道治療過程中引起的血液毒性反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.36,I2=8%)提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明2組血液毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94,95%CI為0.79～1.11,P=0.45)。見圖5。有2項(xiàng)研究報(bào)道了治療過程中發(fā)生皮疹、血壓下降，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.73、0.19,I2=0、41%)提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明組間皮疹、血壓下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=4.64,95%CI為0.55～139.29,P=0.16; RR=1.80，95%CI為0.32～9.97,P=0.50)。見圖6、7。

圖1 ORR的Meta分析森林圖

圖2 DCR的Meta分析森林圖

圖3 放射性食管炎的Meta分析森林圖

圖4 放射性肺炎的Meta分析森林圖

圖5 血液毒性的Meta分析森林圖

圖6 皮疹的Meta分析森林圖

圖7 血壓下降的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

將ORR作為效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)所有納入的研究制作漏斗圖，結(jié)果呈現(xiàn)出不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 ORR的漏斗圖

3 討 論

中國(guó)每年有數(shù)十萬患者死于食管癌[11]，多數(shù)患者早期沒有癥狀，診斷時(shí)往往已處于晚期。早期食管癌具有發(fā)現(xiàn)難、病情進(jìn)展快、手術(shù)切除困難等特點(diǎn)，導(dǎo)致治療效果不理想。放療聯(lián)合化療可提高治療效果，但食管癌患者長(zhǎng)期生存率仍不理想。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，多學(xué)科綜合治療是臨床公認(rèn)的治療方式，精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的聯(lián)合靶向用藥是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

本研究通過嚴(yán)格篩選后，最終成功納入多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，逐步進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，經(jīng)綜合治療后，試驗(yàn)組患者的ORR、DCR顯著改善，同時(shí)放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、皮疹、血壓降低等不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組比較無顯著差異。研究[10,13]報(bào)道試驗(yàn)組新發(fā)不良反應(yīng)皮疹，但均為Ⅰ～Ⅱ度，可見在食管癌治療過程中加用尼妥珠單抗注射液并不會(huì)增加不良事件的發(fā)生及嚴(yán)重程度，尼妥珠單抗注射液的療效及用藥安全性值得肯定。

本研究的局限性: ① 本研究納入的樣本量不足，研究對(duì)象多局限于中國(guó)患者，不具有全球代表性; ② 納入文獻(xiàn)提供的生存分析指標(biāo)較少，部分文獻(xiàn)無相關(guān)記錄，少部分文獻(xiàn)有年生長(zhǎng)率，但由于樣本量少，無法進(jìn)一步分析; ③ 本研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提示存在發(fā)表偏倚，很可能與符合本研究方向的RCT較少以及存在陰性結(jié)果未發(fā)表相關(guān)，降低了結(jié)論的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療的療效及用藥安全性值得肯定，治療過程中可能出現(xiàn)皮疹及血壓變化，但概率較低、程度較輕，因此需要結(jié)合患者自身情況，包括既往病史、疾病狀態(tài)、血壓情況、過敏史及經(jīng)濟(jì)狀況等，從而制訂出符合個(gè)體的針對(duì)性、精確性的治療方案。