任 娟，茍 江

(西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，陜西 西安 710004)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌性疾病，主要表現(xiàn)為稀發(fā)性排卵或無排卵，是導致育齡期女性無排卵性不孕的重要原因之一[1-2]。目前關(guān)于PCOS具體發(fā)病機制尚未完全明確，多數(shù)學者認為它是由多種因素共同作用所致的綜合征[3]。性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone binding globulin，SHBG)是一種能特異性結(jié)合、轉(zhuǎn)運性激素的載體蛋白，可通過調(diào)控17β-雌二醇和睪酮(Testosterone，T)等的代謝清除率，調(diào)節(jié)機體內(nèi)游離性激素濃度[4]。且越來越多研究證實，低水平SHBG與PCOS發(fā)生、臨床特征及病情進展等過程密切相關(guān)，并提議將其應用在PCOS患者疾病診斷及預后預測中[5-6]。育齡女性體內(nèi)T和黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)異常升高，會造成卵泡閉鎖，過早黃素化，導致卵子受精率和卵裂率下降。PCOS患者采用黃體期短效促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)長方案不僅能減少促排卵藥物用量、縮短用藥時間，降低診療費用，且能很好調(diào)節(jié)內(nèi)源性LH分泌，改善子宮內(nèi)膜容受性，保證滿意的妊娠結(jié)局[7]。血清SHBG水平與PCOS患者排卵功能障礙有關(guān)，但關(guān)于不同SHBG水平對PCOS患者黃體期短效GnRH-a長方案助孕結(jié)果影響的報道較罕見。鑒于此，本研究就不同SHBG水平對PCOS患者黃體期短效GnRH-a長方案助孕結(jié)局的影響進行觀察分析，以期為提高PCOS所致不孕患者助孕結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月至2019年10月在本院接受體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET)治療的PCOS不孕癥患者164例為研究對象。病例納入標準：①符合2003年鹿特丹聯(lián)合修訂的PCOS診斷標準，且合并不孕[8]；②年齡≤40歲，且夫妻雙方染色體正常；③首次自愿接受IVF-ET助孕治療，且選用黃體期短效GnRH-a長方案；④治療依從性良好。排除標準：①男性原因所致不孕；②重度宮腔粘連，子宮內(nèi)膜異位癥或卵巢、子宮、輸卵管等先天性發(fā)育畸形；③合并其他內(nèi)分泌疾?。虎芎喜⑵渌o助生殖禁忌證。依據(jù)血清SHBG水平，將納入者分為正常水平組(SHBG水平≥18 nmol/L，93例)和低水平組(SHBG水平<18 nmol/L，71例)。正常水平組患者年齡25～39歲，平均(28.63±4.96)歲；體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)16.59～34.96 kg/m2，平均(24.54±4.01)kg/m2；不孕病程1.25～8.67年，平均(4.31±1.92)年。低水平組患者年齡23～39歲，平均(29.64±4.54)歲；BMI 16.80～35.85 kg/m2，平均(24.73±3.72) kg/m2；不孕病程1.42～8.75年，平均(4.18±1.99)年。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標測定：自然狀態(tài)下，患者月經(jīng)來潮2～4 d或自然停經(jīng)50 d以上，抽取其空腹狀態(tài)下靜脈血樣，離心分離血清，電化學發(fā)光免疫試劑法測定內(nèi)分泌激素LH、T、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)；酶聯(lián)免疫吸附法測定血清SHBG含量，儀器使用分立體式全自動生化分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，型號BK-400)，試劑盒均購自于上海晶抗生物工程有限公司。計算游離雄激素指數(shù)(Free Androgen Index，F(xiàn)AI)=[T×100÷SHBG]。

1.2.2 治療方法：兩組均于IVF助孕當月行達英-35預處理，月經(jīng)周期第5天，服用達英-35(批準文號 J20140114)，1片/d，共21 d，剩余5片時同時皮下注射短效GnRH-a(批準文號H20130797)0.1 mg/d進行垂體降調(diào)節(jié)，14 d后復查B超和性激素水平，待達到垂體降調(diào)節(jié)標準 [即子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm、血清LH含量<5 U/L、FSH<5 U/L、雌二醇(Estradiol，E2)<50 pg/ml]時，GnRH-a劑量減半；同時，依據(jù)卵泡生長情況，每日給予75～300 U促性腺激素(Gonadotropin，Gn)至人絨毛膜促性腺激素(Human Chorionic Gonadotropin，hCG)注射日，停用Gn后注射6000～10000 IU hCG(批準文號 H44020674)，36 h后經(jīng)陰道穿刺取卵，取卵后給予黃體支持，進行常規(guī)體外受精(In vitro fertilization，IVF)操作，72 h后實施胚胎移植。

1.3 觀察指標 ①統(tǒng)計兩組患者Gn啟動劑量、總劑量、Gn天數(shù)、hCG日E2和LH水平；②統(tǒng)計獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)(Metaphase Ⅱ，MⅡ)卵數(shù)、受精卵數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、可移植胚胎數(shù)；③統(tǒng)計兩組胚胎著床率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基礎內(nèi)分泌激素水平比較 與正常水平組比，低水平組患者基礎內(nèi)分泌激素LH、T、黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)、DHEAS和FAI水平均明顯升高(均P<0.05)；但兩組FSH水平間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎內(nèi)分泌激素水平比較

2.2 兩組患者黃體期短效GnRH-a長方案促排卵治療效果比較 與正常水平組比，低水平組患者Gn啟動劑量、總劑量明顯增加，Gn使用時間明顯延長，hCG日血清激素E2表達水平明顯下降(均P<0.01)，LH水平明顯升高(P<0.05)；獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精卵數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)明顯減少(均P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者黃體期短效GnRH-a長方案促排卵治療效果比較

續(xù)表

2.3 兩組患者臨床妊娠結(jié)局比較 與正常水平組比，低水平組患者胚胎著床率和臨床妊娠率明顯下降，流產(chǎn)率明顯增大(P<0.05)。

3 討 論

PCOS是育齡期女性發(fā)病率較高的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率在育齡期女性中占比甚至高達10%[9]。PCOS不僅影響女性代謝，誘發(fā)肥胖[10]、2型糖尿病[11]、血脂異常[12]；而且影響育齡期女性生殖系統(tǒng)功能，導致不孕。PCOS合并不孕癥臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、高雄激素血癥等[13]。借助IVF-ET技術(shù)完成妊娠，是臨床幫助有生育需求的PCOS合并不孕患者實現(xiàn)生育需求的終極途徑。但因PCOS患者內(nèi)分泌功能紊亂，導致其子宮內(nèi)膜容受性差，卵子質(zhì)量欠佳，輔助生殖成功率低[14]。控制性促排卵雖能獲得適當數(shù)量高質(zhì)量MⅡ卵數(shù)，但因PCOS患者卵巢高反應促排時易誘發(fā)卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等并發(fā)癥，降低患者治療體驗。人工合成的高效GnRH-a作用機體，初期能刺激促性腺激素的釋放，后期則可與垂體GnRH受體競爭性結(jié)合，抑制促性腺激素釋放。與長效GnRH-a相比，短效GnRH-a藥物半衰期短，垂體脫敏功能恢復快。臨床報道顯示，短效GnRH-a能有效降低hCG日LH水平，防止卵母細胞過早黃素化，提高胚胎質(zhì)量[15]。

同時，臨床在PCOS合并不孕癥的IVF-ET助孕治療研究中發(fā)現(xiàn)，與非PCOS不孕癥患者相比，PCOS合并不孕癥患者促排過程中Gn啟動劑量低，Gn總量少，Gn用時延長，獲取胚胎質(zhì)量相對較差，早期自然流產(chǎn)率高，總體助孕結(jié)局不夠理想[16]。SHBG是結(jié)合、轉(zhuǎn)運雄性激素蛋白分子，可通過調(diào)控17β-雌二醇和睪酮(Testosterone，T)等的代謝清除率，調(diào)節(jié)機體內(nèi)游離性激素濃度。以往報道顯示，PCOS患者體內(nèi)SHBG表達水平下降[4]。本研究數(shù)據(jù)分析顯示，低水平SHBG患者血清基礎內(nèi)分泌激素LH、T、LH/FSH、DHEAS和FAI水平顯著高于正常水平組，與以往相關(guān)報道結(jié)果相吻合[17-18]。表明，PCOS合并不孕癥患者體內(nèi)SHBG水平與其內(nèi)分泌功能紊亂密切相關(guān)。在促排卵方面，與正常水平組比，低水平組患者Gn啟動劑量、總劑量明顯增加，Gn使用時間明顯延長，hCG日血清激素E2水平明顯下降，LH水平明顯升高；獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精卵數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)明顯減少，胚胎著床率和臨床妊娠率下降，流產(chǎn)率明顯增大。表明，低水平SHBG表達可預測促排卵治療和IVF-ET助孕結(jié)局。臨床分析導致這一差異的原因可能在于，正常情況下，機體血液循環(huán)中約90%T與肝臟合成的SHBG結(jié)合存在，僅2%游離雄激素具有生物活性功能。PCOS患者體內(nèi)內(nèi)分泌激素異常表達的內(nèi)環(huán)境刺激卵泡細胞，導致其雄激素分泌過量，且在較高水平胰島素和LH刺激下，肝臟合成分泌SHBG的作用受到抑制，從而導致機體內(nèi)游離雄激素水平升高，后者抑制卵泡生長，影響優(yōu)勢卵泡成熟，最終影響胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局[19-20]。以往研究指出，PCOS合并不孕患者IVF-ET流產(chǎn)與高雄激素血癥和胰島素抵抗等有關(guān)。SHBG下降，血清游離雄激素水平升高，后者進一步促進子宮內(nèi)膜局部與孕激素受體(Progesterone receptor，PR)具有相似功能的雄激素受體(Androgen receptor，AR)表達，抑制av133整合素表達，降低子宮內(nèi)膜容受性，從而影響胚胎著床，增加早期流產(chǎn)風險[21]。

綜上所述，SHBG水平與PCOS合并不孕癥患者機體內(nèi)分泌激素異常表達密切相關(guān)。PCOS合并不孕癥患者體內(nèi)SHBG水平越低，短效GnRH-a長方案促排卵Gn用量越多，用時越長，且優(yōu)質(zhì)胚胎率越低，患者IVF-ET助孕效果越差。