陳洪琳，宋立群

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040

膜性腎病是一種臨床上表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥以及高凝狀態(tài)，腎臟病理上主要表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性增厚，上皮下免疫復(fù)合物沉積，部分患者可見“釘突”形成的腎小球疾病。膜性腎病是目前最常見的腎病綜合征病理分型之一。研究顯示，膜性腎病的檢出率約占全部腎活檢樣本的23.4%，成為僅次于IgA腎病的高發(fā)腎小球疾?。?］。其中有超過3／4的患者最終被確診為特發(fā)性膜性腎病，而只有不足1／4患者能找到感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等繼發(fā)病因［2］。雖然膜性腎病患者中有一部分可以在發(fā)病后的6個(gè)月內(nèi)自行緩解，但是膜性腎病患者的高凝狀態(tài)卻給患者帶來了很大的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，膜性腎病的預(yù)后也并不理想。研究表明，特發(fā)性膜性腎病患者中有30%～40%的患者會(huì)在發(fā)病后5～15年之間進(jìn)入終末期腎臟病階段，并最終依賴于腎臟替代治療［3-5］。

目前，西醫(yī)關(guān)于膜性腎病的治療方案主要可分為保守治療方案與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療方案。前者主要通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降低腎小球內(nèi)壓，緩解腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)，以待膜性腎病的自行緩解。后者主要包括ponticelli方案（周期性糖皮質(zhì)激素／烷化劑治療）或者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑替代方案（環(huán)孢素或他克莫司）。然而這些治療方案都伴隨著高昂的治療費(fèi)用和多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)往往會(huì)進(jìn)一步加重患者的腎臟病變。即使如此，仍有一部分患者無法得到完全或部分緩解，持續(xù)漏出的尿蛋白導(dǎo)致患者水腫、高凝狀態(tài)與低蛋白血癥進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。

近年來，膜性腎病逐漸受到人們的重視，但中醫(yī)文獻(xiàn)中并無此病的直接記載。根據(jù)膜性腎病的發(fā)病特點(diǎn)和患者的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸入中醫(yī)“水腫”“腰痛”“腎勞”或“腎風(fēng)”等范疇［6］。宋立群教授綜合分析膜性腎病的發(fā)病規(guī)律和患者的臨床特點(diǎn)認(rèn)為，膜性腎病可歸入中醫(yī)“水腫”病辨證論治。宋教授結(jié)合歷代醫(yī)家對(duì)“水腫”的理論認(rèn)識(shí)和自身多年的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，膜性腎病的病機(jī)關(guān)鍵是本虛標(biāo)實(shí)，患者以脾腎虧虛為本，痰濕瘀血為標(biāo)。在膜性腎病的治療上，宋教授強(qiáng)調(diào)以益氣澀精、補(bǔ)益脾腎為主，兼顧活血化瘀、利水通絡(luò)之法，扶正為主，兼顧祛邪，最終使患者脾腎得補(bǔ)，濁邪得利，水腫病逐漸向愈。

本研究利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法，挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律，并進(jìn)一步探究宋教授對(duì)膜性腎病的理論以及其辨治膜性腎病的用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年9月首次就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病科門診并經(jīng)腎活檢確診的膜性腎病患者112例，其中男65例，女47例；年齡35～83（46.86±15.57）歲；Ⅰ期膜性腎病20例（17.86%），Ⅱ期膜性腎病55例（49.11%），Ⅲ期膜性腎病33例（29.46%），Ⅳ期膜性腎病4例（3.57%）。

1.2 研究方法本研究采用雙人錄入的方式將病歷資料導(dǎo)入R 3.6.1操作環(huán)境（https：／／www.rproject.org／）?；赗3.6.1中的UpSetR［7-8］、corrplot［9］與igraph［10］程序包，筆者自主開發(fā)了針對(duì)中醫(yī)配伍分析的集合可視化分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用UpSet集合分析構(gòu)建集合圖像。利用Spearman構(gòu)建相關(guān)矩陣，根據(jù)層次聚類繪制相關(guān)矩陣圖像。通過igraph構(gòu)建無方向的網(wǎng)絡(luò)圖，節(jié)點(diǎn)布局采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局。本研究利用R3.6.1進(jìn)行集合可視化分析與Apriori算法分析［11-13］，Apriori算法分析中支持度要求0.3及以上，置信度在0.3及以上，每個(gè)規(guī)則由2～3個(gè)元素構(gòu)成。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次分析本研究從112個(gè)臨床中醫(yī)處方中共篩選得到黃芪、炒白術(shù)等藥物102味，其中黃芪的使用頻次最高，112個(gè)處方中均使用了不同劑量的黃芪。其次是炒白術(shù)使用了106次，芡實(shí)、金櫻子均使用了105次，女貞子出現(xiàn)102次。除了上述藥物之外，白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、菟絲子等藥物的使用頻次明顯高于其他藥物，詳細(xì)的藥物使用頻次見圖1。

2.2 集合可視化分析藥物組合關(guān)系對(duì)使用頻次≥10次的藥物進(jìn)行集合分析，根據(jù)集合分析圖像（圖2）發(fā)現(xiàn)，宋立群教授治療膜性腎病的藥物組合可能是C1（黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽），C2（黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽、生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節(jié)炭、棕櫚炭）或者C3（黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）。其中C1組合中的藥物是分析中的13味藥物是大部分集合所共有的藥物，這說明C1很可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。

圖1 藥物使用頻次分析

圖2 高頻藥物的集合分析

2.3 Apriori算法分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則本研究最終獲得2 355種由2～3味藥物構(gòu)成的相互關(guān)聯(lián)規(guī)則（圖3），去除重復(fù)項(xiàng)并根據(jù)提升度進(jìn)行排序后，我們對(duì)前30種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行深入分析（表1）。分析發(fā)現(xiàn)，金櫻子、芡實(shí)、女貞子、沙苑子、白果、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、覆盆子之間存在十分密切的配伍聯(lián)系，這些藥物正與之前集合分析得到的C3組合十分吻合。其中，金櫻子→芡實(shí)、女貞子→金櫻子、女貞子→芡實(shí)、金櫻子→覆盆子、芡實(shí)→覆盆子、金櫻子→沙苑子以及沙苑子→芡實(shí)之間的提升度最高且均為1.07，這說明這幾個(gè)藥物之間具有十分緊密的聯(lián)系，宋教授臨證時(shí)往往同時(shí)配伍使用。

表1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（提升度前30個(gè)）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析利用宋立群教授治療膜性腎病的112首中醫(yī)處方構(gòu)建藥物之間的相關(guān)矩陣，并根據(jù)藥物相關(guān)矩陣做藥物關(guān)聯(lián)分析，尋找宋立群教授治療膜性腎病常用的藥對(duì)或藥物組合。為了去除使用頻次較少的藥物造成相關(guān)矩陣的冗余以及可能產(chǎn)生的假陽性分析結(jié)果，本研究中僅將使用頻次≥10次的藥物納入相關(guān)矩陣的構(gòu)建，見圖4。

根據(jù)圖4的相關(guān)矩陣發(fā)現(xiàn)，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實(shí)-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子是宋教授臨證時(shí)常用的藥對(duì)，焦山楂-神曲-炒麥芽、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授常用的藥物組合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，土茯苓與茯苓之間有較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)，這意味著宋教授在治療膜性腎病時(shí)往往只選用其中之一，而并不會(huì)將之相互配伍。

圖3 基于Apriori算法的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 藥物相關(guān)矩陣

2.5 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析本研究在宋教授治療膜性腎病的112個(gè)中醫(yī)處方中共匯總到1 913種藥物兩兩配伍關(guān)系，利用集合可視化分析系統(tǒng)將這1 913種藥物配伍關(guān)系投射到藥物配伍網(wǎng)絡(luò)中，最終構(gòu)建出藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，見圖5。

該藥物配伍網(wǎng)絡(luò)采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局，這種排布方式會(huì)讓聯(lián)系緊密的藥物相互靠攏而聯(lián)系較弱的藥物相互遠(yuǎn)離。從藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系中我們發(fā)現(xiàn)，黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節(jié)炭等藥物均位于藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的中心位置。這說明這些藥物是宋立群教授治療膜性腎病中經(jīng)常配伍使用的藥物。臨證時(shí)宋教授常常將這些藥物配伍組合，并在這個(gè)藥物組合的基礎(chǔ)上加減化裁。

同時(shí)，筆者又從配伍網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象。上述位于網(wǎng)絡(luò)中心的藥物之間的聯(lián)系程度也存在著一定的差異，可以從配伍網(wǎng)絡(luò)中看到這些藥物可以劃分成數(shù)個(gè)小的藥物組合。例如，我們可以從網(wǎng)絡(luò)中找到黃芪-炒白術(shù)-茯苓、女貞子-芡實(shí)-金櫻子-白果、沙苑子-菟絲子-覆盆子、焦山楂-神曲-炒麥芽以及路路通-漏蘆-桑白皮等數(shù)個(gè)由3～4味藥構(gòu)成的藥物組合關(guān)系。這些藥物組合關(guān)系與之前我們得到的集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果相契合。這說明宋立群教授在臨證治療治療膜性腎病時(shí)往往根據(jù)患者的辨證分型配伍一系列對(duì)應(yīng)的藥物，以進(jìn)一步增強(qiáng)療效，緩解患者的臨床癥狀并改善預(yù)后。

圖5 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

3 討論

近年來，膜性腎病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)不斷提高，已經(jīng)成為許多國家和地區(qū)最主要的腎病綜合征病理類型之一［6］。然而在眾多的膜性腎病患者中，僅有不足1／4的患者可以找到相對(duì)應(yīng)的繼發(fā)病因并接受相應(yīng)的治療。絕大部分膜性腎病患者最終都被診斷為特發(fā)性膜性腎病，并開始接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案。盡管臨床強(qiáng)調(diào)適度應(yīng)用激素與免疫抑制劑治療以減輕其可能帶來的不良反應(yīng)，但是膜性腎病患者仍舊面臨著骨質(zhì)疏松、感染、肝腎損傷、性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應(yīng)所帶來的各種風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，長(zhǎng)期服用激素與免疫抑制劑所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是比較沉重的，有許多患者因難以承擔(dān)昂貴的治療費(fèi)用而自行停藥或不規(guī)律服藥，這往往會(huì)使患者病情變得難以控制，加快進(jìn)入終末期腎臟病階段。

面對(duì)西醫(yī)保守治療和激素聯(lián)合免疫抑制劑方案的局限，越來越多的患者和臨床醫(yī)生選用中藥配合治療，進(jìn)一步促進(jìn)患者蛋白尿和水腫的消退，改善低蛋白血癥與高凝狀態(tài)，延緩患者進(jìn)入終末期腎臟病階段。盡管中醫(yī)傳統(tǒng)理論中并無膜性腎病的直接記載，但是根據(jù)膜性腎病的發(fā)病規(guī)律與臨床特點(diǎn)，現(xiàn)代醫(yī)家多將膜性腎病歸入中醫(yī)“水腫”“腰痛”“腎勞”“腎風(fēng)”等病辨證論治。關(guān)于膜性腎病的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為，本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，水谷精微不能輸布周身而從尿液外泄，可表現(xiàn)為蛋白尿。三焦水道不利，氣化失司，人體水液代謝障礙而成水腫。先天稟賦不足；感受六淫外邪或自然界中穢濁之氣；飲食不節(jié)，嗜食辛辣之品；情志不節(jié)，五志化火，擾動(dòng)腎中元陰元陽均可導(dǎo)致膜性腎病發(fā)作［14-17］。

對(duì)于膜性腎病的中醫(yī)治療，現(xiàn)代醫(yī)家從“祛邪為主”“扶正為主”以及“標(biāo)本兼顧”等多個(gè)角度闡述了各自對(duì)膜性腎病的理論認(rèn)識(shí)。部分醫(yī)家認(rèn)為，膜性腎病因各種病理因素導(dǎo)致風(fēng)邪、水濕、濕熱、熱毒、氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物相兼致病，故治療上當(dāng)以“祛邪為主”。祛邪方可迅速緩解患者臨床癥狀，恢復(fù)三焦氣化功能，控制病情進(jìn)展。有醫(yī)家認(rèn)為，膜性腎病以臟腑虧虛為發(fā)病關(guān)鍵，虛處受邪才會(huì)導(dǎo)致人體精微外泄，水液代謝失常［14，17］。因此，有學(xué)者治療膜性腎病強(qiáng)調(diào)以“扶正為主”，溫補(bǔ)脾腎，益氣養(yǎng)陰，進(jìn)而恢復(fù)臟腑氣化功能，正氣自強(qiáng)，邪氣自退［18］。

宋立群教授認(rèn)為，膜性腎病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，并以脾腎功能失調(diào)為其病機(jī)關(guān)鍵?；颊咭蚱⒛I俱虛，陰陽氣血化生不足而使臟腑氣化不利，氣機(jī)升降失常，致使三焦壅塞，精微外泄，水液輸布異常［19-22］。水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的蓄積也進(jìn)一步加重了患者三焦壅滯，氣化不利，水道不通，臟腑固攝功能失常等病理改變，在很大程度上加速了膜性腎病患者的病情進(jìn)展［23-25］。在膜性腎病的治療方面，宋立群教授認(rèn)為，調(diào)暢氣機(jī)，恢復(fù)三焦氣化功能是固攝精微、通調(diào)水道的關(guān)鍵，同樣也是治療膜性腎病的關(guān)鍵［25-26］。

筆者利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律，通過集合分析發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)宋立群教授在臨證治療膜性腎病中常用的藥物組合，并且我們認(rèn)為C1（黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽）與C3（黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）最有可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。隨后基于Apriori算法的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析也從另一個(gè)角度證實(shí)了宋立群教授在臨證治療膜性腎病時(shí)常將黃芪、炒白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子以及茯苓等藥物相組合使用，它們之間存在著十分緊密的聯(lián)系。藥物的相關(guān)矩陣則進(jìn)一步挖掘出數(shù)個(gè)宋立群教授臨證治療膜性腎病中常用的藥對(duì)與藥物組合，例如，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實(shí)-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子就是宋教授臨證慣用藥對(duì)，焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授慣用藥物組合。從藥物配伍網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節(jié)炭等藥物是宋立群教授治療膜性腎病中較為核心的藥物。其中黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子位于配伍網(wǎng)絡(luò)中最為核心的位置，這說明這些藥物可能是宋立群教授治療膜性腎病中最為關(guān)鍵以及應(yīng)用最為廣泛的藥物。

結(jié)合Apriori算法與集合可視化分析系統(tǒng)的集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析以及藥物配伍網(wǎng)絡(luò)，筆者認(rèn)為黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽等藥物共同構(gòu)成了宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。其中黃芪、炒白術(shù)、茯苓益氣健脾，補(bǔ)后天而滋養(yǎng)先天，最終使脾腎得補(bǔ)，氣血得生；白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子益腎健脾，收澀而固下焦；沙苑子、菟絲子、覆盆子補(bǔ)腎固精，防止水谷精微外泄；焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）運(yùn)脾健胃，消食除脹。因膜性腎病患者常伴有胃腸道黏膜水腫，運(yùn)化吸收功能下降，不僅表現(xiàn)為食欲下降、腹脹之外，還見吐藥與服藥后胃部脹滿不適。這時(shí)在藥中配伍“焦三仙”不僅可以改善患者納呆腹脹的癥狀，還能助藥運(yùn)化，促進(jìn)藥物的吸收，避免患者拒藥吐藥。

此外，通過對(duì)本研究所納入的112位膜性腎病患者進(jìn)行亞組分析，筆者發(fā)現(xiàn)若是膜性腎病在大量蛋白尿與低蛋白血癥的基礎(chǔ)上伴有鏡下血尿或肉眼血尿者，宋教授往往在黃芪、炒白術(shù)等基礎(chǔ)藥物組合的基礎(chǔ)上配伍使用生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節(jié)炭、棕櫚炭等炭類藥物滋陰涼血、收斂止血。當(dāng)患者水腫日久，皮膚腫脹硬滿，口唇肌膚紫暗時(shí)，多屬水濕內(nèi)停，氣血阻滯，痰瘀互結(jié)之證。此時(shí)，宋立群教授在原先藥物的基礎(chǔ)上配伍桑白皮、漏蘆、路路通、蘇木、龍葵與穿山龍等藥，以求活血通絡(luò)，化瘀利水。

綜上所述，本研究利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合（黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實(shí)、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽），以及生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實(shí)-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子、沙苑子-覆盆子、焦三仙（焦山楂、焦神曲、焦麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍等藥對(duì)或藥物組合。本研究結(jié)果與宋立群教授治療膜性腎病的用藥經(jīng)驗(yàn)相契合。宋教授認(rèn)為，治療膜性腎病的關(guān)鍵在于補(bǔ)益脾腎，恢復(fù)脾腎斡旋氣機(jī)、固攝精微的生理功能，并以此作為恢復(fù)患者三焦氣化功能的關(guān)鍵。

集合可視化分析系統(tǒng)是由筆者團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)的專用于中醫(yī)用藥規(guī)律分析、基礎(chǔ)方與藥對(duì)探索的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)。該分析系統(tǒng)建立在R3.6.1的基礎(chǔ)之上，并由集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析以及藥物配伍網(wǎng)絡(luò)分析三部分構(gòu)成。本研究在集合可視化分析系統(tǒng)的基礎(chǔ)上聯(lián)合數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法，通過這兩種分析方法的相互佐證，得到更加穩(wěn)定的分析結(jié)果。通過對(duì)宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律分析，進(jìn)一步證實(shí)了集合可視化分析系統(tǒng)的實(shí)用性與可靠性。