陽一平，蔡嬌，王榜珍，陳曉霞，趙珣，陳茂瓊

新生兒低血糖腦病是新生兒常見的代謝性疾病，多無明顯臨床表現(xiàn)，易發(fā)生持續(xù)低血糖，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致不可逆性腦損傷[1]。因此，臨床早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。有Meta分析顯示，新生兒低血糖腦損傷同時(shí)受多種因素的影響，但結(jié)果尚存差異；而對低血糖腦損傷患兒出院后的隨訪缺乏臨床資料[2]。本研究旨在探討新生兒低血糖腦損傷發(fā)生的高危因素及預(yù)后，以期采取防治措施降低新生兒低血糖腦損傷的發(fā)生率，改善預(yù)后?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

回顧性分析2015年1月至2018年12月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科收治的235例新生兒低血糖患兒的臨床資料。根據(jù)是否發(fā)生腦損傷分組：腦損傷組24例，無腦損傷組211例。納入標(biāo)準(zhǔn)：不論日齡，全血血糖<2.2 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除合并重度窒息、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、先天性腦發(fā)育不良、染色體疾病、遺傳代謝性疾病所致神經(jīng)損害及未參與隨訪的病例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

性別、胎齡、出生時(shí)體重、分娩方式、首次喂養(yǎng)時(shí)間、低血糖發(fā)生日齡、最低血糖值、低血糖持續(xù)時(shí)間、低血糖癥狀、最高輸糖速度、母親妊娠合并癥(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病)、新生兒基礎(chǔ)疾病(高胰島素血癥、敗血癥、肺炎、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒ABO 血型不合溶血病)，新生兒頭顱MRI檢查結(jié)果，低血糖腦損傷患兒6、12、24月齡Gesell發(fā)育量表值。

1.2.2 血糖監(jiān)測方法

新生兒入院后即采用SureStep穩(wěn)步型血糖儀監(jiān)測血糖濃度，若血糖值≤2.6 mmol/L,則行股靜脈采血3～5 mL進(jìn)行全血糖濃度監(jiān)測，血糖值<2.2 mmol/L即診斷為低血糖。血糖不穩(wěn)定者每0.5～2 h監(jiān)測1次直到連續(xù)2次血糖正常，記錄血糖最低值、低血糖持續(xù)時(shí)間。

1.2.3 低血糖腦損傷判定標(biāo)準(zhǔn)

①診斷低血糖；②低血糖時(shí)或低血糖糾正一段時(shí)間后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；③頭顱影像學(xué)檢查提示有腦結(jié)構(gòu)改變；④除外缺氧缺血性腦病(hyoxie-ischemic encephalopathy，HIE)、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、腦發(fā)育異常、先天遺傳代謝性疾病等所致的腦損傷。

1.2.4 預(yù)后評價(jià)方法

低血糖腦損傷患兒出院后隨訪至2歲，于患兒6、12、24月齡時(shí)采用Gesell發(fā)育量表評價(jià)患兒智力、運(yùn)動和行為，其包括適應(yīng)性、大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、語言及社交五個(gè)輪區(qū)。各項(xiàng)發(fā)育商(DQ)=發(fā)育年齡/實(shí)際年齡×100；評判標(biāo)準(zhǔn)：五個(gè)輪區(qū)DQ>85分為正常；85～75分為邊緣性；<75分有神經(jīng)系統(tǒng)異常。DQ>85分表示預(yù)后良好，DQ≤85分或死亡為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 低血糖患兒的基本情況比較

235例低血糖患兒中，男性比例為55.7%。低體重兒比例為64.3%，早產(chǎn)兒占65.1%。結(jié)果詳見表1。

表1 235例患兒的基本情況比較

2.2 低血糖腦損傷組與無腦損傷組基本情況比較

235例低血糖患兒中24例發(fā)生腦損傷，發(fā)生率為10.2%(24/235)，腦損傷組男性比例、足月兒比例、正常出生體重兒比例較無腦損傷組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組SGA比例、分娩方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見表2。24例低血糖腦損傷患兒基礎(chǔ)疾病依次為高胰島素血癥9例(先天性高胰島素血癥7例，糖尿病母親嬰兒2例),感染8例(敗血癥4例，肺炎4例)，早產(chǎn)兒3例，小于胎齡兒2例，新生兒呼吸窘迫綜合征1例，新生兒ABO 血型不合溶血病1例。

表2 腦損傷組和無腦損傷組患兒基本情況比較[例(%)]

2.3 腦損傷組與無腦損傷組患兒母孕期及新生兒期疾病情況比較

腦損傷組與無腦損傷組患兒母親妊娠期高血壓(HDCP)、妊娠期糖尿病(GDM)比例及新生兒合并感染比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦損傷組患兒先天性高胰島素血癥(CHI)比例高于無腦損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表3。

表3 腦損傷組與無腦損傷組患兒母孕期及新生兒期疾病情況比較[例(%)]

2.4 腦損傷組與無腦損傷組患兒血糖資料比較

腦損傷組首次喂養(yǎng)時(shí)間較無腦損傷組延遲，低血糖出現(xiàn)日齡晚于無腦損傷組，最低血糖值較無腦損傷組低，最高輸糖速度較無腦損傷組高，低血糖持續(xù)時(shí)間較無腦損傷組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表4。

表4 腦損傷組與無腦損傷組患兒血糖資料的比較

2.5 低血糖腦損傷的多因素Logistic分析

將有無腦損傷作為因變量,選取首次喂養(yǎng)時(shí)間>24 h、最低血糖值<1.5 mmol/L、低血糖持續(xù)時(shí)間>72 h作為自變量進(jìn)行回歸分析,結(jié)果：首次喂養(yǎng)時(shí)間、最低血糖值、低血糖持續(xù)時(shí)間是低血糖腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)果詳見表5。

表5 低血糖腦損傷發(fā)生的Logistic回歸分析

2.6 24例低血糖腦損傷患兒的神經(jīng)系統(tǒng)隨訪情況比較

出院后隨訪至2歲，24例低血糖腦損傷患兒中有4例于3月齡時(shí)因先天性高胰島素血癥治療無效死亡。6月齡時(shí)行Gesell發(fā)育量表檢查20例，隨訪率為83.3%，五個(gè)輪區(qū)DQ>85分5例(5/20，25.0%)；12月齡時(shí)行Gesell發(fā)育量表檢查18例，2例失訪，隨訪率為75.0%，五個(gè)輪區(qū)DQ>85分8例(8/18，44.4%)；24月齡時(shí)行Gesell發(fā)育量表檢查18例，隨訪率為75.0%，五個(gè)輪區(qū)DQ>85分8例(8/18，44.4%)。

2.7 影響低血糖腦損傷預(yù)后的因素分析

24例低血糖腦損傷患兒中，2例6月齡后失訪無法明確預(yù)后。隨訪至2歲，根據(jù)Gesell發(fā)育量表，8例預(yù)后良好，14例預(yù)后不良(4例死亡，10例遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥)。比較兩組影響預(yù)后的因素：兩組首次喂養(yǎng)時(shí)間、低血糖值、合并高胰島素血癥比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；低血糖持續(xù)時(shí)間≥72 h在預(yù)后不良組比例高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表6。

表6 影響低血糖腦損傷的預(yù)后因素比較[例(%)]

3 討論

新生兒糖原儲備少，出生后24～48 h內(nèi)，從宮內(nèi)到宮外環(huán)境變化，約為母體血糖值的70%～80 %，新生兒期血糖調(diào)節(jié)功能較差，容易發(fā)生低血糖[3-4]。早產(chǎn)兒、LBWI其糖原儲備不足，因自身原因喂養(yǎng)延遲，易發(fā)生低血糖。這些嬰兒多患病率高，如感染、早產(chǎn)等，開奶時(shí)間延遲，喂養(yǎng)不耐受，耗糖過多，導(dǎo)致低血糖癥發(fā)生率增高。本研究中，新生兒低血糖發(fā)生率男嬰略高于女嬰(1.26∶1)，多為早產(chǎn)兒、低出生體重兒及剖宮產(chǎn)患兒居多，與金葉在新生兒低血糖的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析的研究中的結(jié)論相符[5]。剖宮產(chǎn)孕婦術(shù)前需長時(shí)間禁食，使胎兒幾乎無法從母體獲取葡萄糖，因此，剖宮產(chǎn)患兒更容易發(fā)生低血糖[6-7]。

新生兒低血糖腦損傷通常由多種危險(xiǎn)因素所致，常見的危險(xiǎn)因素有早產(chǎn)兒、SGA、開奶時(shí)間延遲、剖宮產(chǎn)、糖尿病及妊高癥母親嬰兒，另外缺氧、感染、病理性黃疸、高胰島素血癥等可加劇低血糖腦損傷。與足月兒相比，早產(chǎn)兒腦發(fā)育尚不成熟，其糖原儲存少但對糖需求量大，更易出現(xiàn)低血糖腦損傷，而出生體重低可進(jìn)一步加重低血糖，從而引起腦損傷[8-9]。但有研究報(bào)道低血糖性腦損傷更易罹患于足月兒[10]。本研究中腦損傷患兒多為足月、NBWI，其原因可能是：①早產(chǎn)兒腦細(xì)胞發(fā)育不成熟，對能量需求相對足月兒低，且利用率高，故比足月兒更耐受低血糖[11]；②對于無高危因素的足月兒，而其血糖監(jiān)測往往晚于早產(chǎn)兒，血糖監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)亦不規(guī)則，容易被忽視，易出現(xiàn)血糖持續(xù)性減低及嚴(yán)重低血糖；這與朱付麗等[12]的研究結(jié)論一致。故常規(guī)對新生兒進(jìn)行血糖監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正低血糖，對降低腦損傷的發(fā)生具有重要意義。目前無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道低血糖腦損傷的發(fā)生與性別有相關(guān)性，但本研究腦損傷患兒中男嬰比例明顯高于女嬰(3.8∶1)，可能與Y染色體較X染色體脆弱有關(guān)。

本研究中新生兒低血糖腦損傷病因以高胰島素血癥多見，腦損傷患兒中近50%為先天性高胰島素血癥，其次為感染；合并高胰島素血癥是低血糖腦損傷發(fā)生的高危因素。既往研究顯示，母親患有妊娠期糖尿病的患兒，易發(fā)生高胰島素血癥，新生兒出生后胰島素高水平狀態(tài)持續(xù)存在，胰高血糖素分泌減少，肝糖原分解作用較低，糖異生功能不完善，引起低血糖發(fā)生率增高，導(dǎo)致腦損傷[6,13-14]。且高胰島素血癥不僅引起低血糖，還可抑制體內(nèi)酮體的產(chǎn)生，使得腦組織也得不到酮體等非葡萄糖供能物質(zhì)的代償，故高胰島素血癥易導(dǎo)致持續(xù)性低血糖，引起腦損傷。另外，先天性高胰島素血癥多為足月兒、巨大兒，故胎齡和出生體重偏大，在臨床上遇見足月兒、巨大兒反復(fù)持續(xù)性低血糖，需考慮低血糖腦損傷，積極針對性地采取防止措施，減少低血糖持續(xù)時(shí)間，降低腦損傷發(fā)生率。持續(xù)或嚴(yán)重低血糖可引起腦損傷，血糖值及低血糖持續(xù)時(shí)間與腦損傷發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，血糖值越低、低血糖持續(xù)時(shí)間越長，腦損傷發(fā)生率越高[15-17]。本研究中低血糖腦損傷Logistic分析顯示：首次喂養(yǎng)時(shí)間晚、血糖水平低、持續(xù)時(shí)間長是低血糖腦損傷的高危因素。因此早期監(jiān)測血糖、及時(shí)處理低血糖、早期喂養(yǎng)對預(yù)防低血糖腦損傷有重要作用。本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)SGA、剖宮產(chǎn)會加重低血糖腦損傷，考慮可能原因與SGA及剖宮產(chǎn)娩出患兒多為高危新生兒，臨床醫(yī)生對血糖密切監(jiān)測、及時(shí)處理有關(guān)。

國外研究文獻(xiàn)顯示，新生兒低血糖導(dǎo)致的急慢性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙通常不表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦性癱瘓，而是以運(yùn)動發(fā)育異常、視覺損害、學(xué)習(xí)和行為困難、小頭畸形及遠(yuǎn)期癲癇發(fā)作等為主[18]。Per等[19]對有新生兒低血糖病史的60例患者進(jìn)行磁共振成像平掃和臨床資料回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血糖<2.2 mmol/L時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥更為嚴(yán)重，頭顱磁共振成像評估中也觀察到相同結(jié)果。臨床上以血糖低于2.6 mmol/L作為臨床干預(yù)的臨界值。目前認(rèn)為，單純的一過性新生兒低血糖一般不會引起嚴(yán)重腦損傷，而持續(xù)或反復(fù)低血糖會造成嚴(yán)重后果。Alkalay等[20]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)一過性低血糖引起的腦損傷患兒早期影像學(xué)上表現(xiàn)為腦水腫，后期隨訪無神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；而低血糖持續(xù)時(shí)間較長的患兒影像學(xué)顯示腦損傷嚴(yán)重，后期遺留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本研究通過Gesell發(fā)育量表評價(jià)低血糖腦損傷患兒預(yù)后，發(fā)現(xiàn)低血糖時(shí)間超過72 h的腦損傷患兒預(yù)后情況更差，顯示低血糖持續(xù)時(shí)間是影響低血糖腦損傷預(yù)后的主要因素。

綜上所述，低血糖腦損傷預(yù)后欠佳，影響低血糖腦損傷發(fā)生及預(yù)后的因素復(fù)雜，故預(yù)防低血糖是根本。低血糖的發(fā)生需于產(chǎn)前、產(chǎn)程中、分娩時(shí)和新生兒早期四個(gè)階段預(yù)防。產(chǎn)前，控制孕婦血糖水平，防止感染及早產(chǎn)，因此，正規(guī)的產(chǎn)前檢查可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)前低血糖的預(yù)防；圍產(chǎn)期缺氧可影響血糖代謝，產(chǎn)程中主要預(yù)防缺氧發(fā)生；出生后預(yù)防尤其重要，所有新生兒出生后48 h內(nèi)須密切監(jiān)測血糖，出生后注意維持體溫、盡早開奶，出生后半小時(shí)內(nèi)開奶，當(dāng)血糖水平在2.6 mmol/L或以下時(shí)立即處理，同時(shí)查明低血糖原因，對因治療；對發(fā)生低血糖腦損傷患兒，需規(guī)律隨訪，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)盡早康復(fù)治療。