李大立,王獻忠,楊海濤,卜祥宇,趙文凱

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由多種原因引起的高同步化腦神經(jīng)細胞異常放電的臨床綜合征，具體可表現(xiàn)為運動、感覺、自主神經(jīng)、行為、意識水平和意識內(nèi)容的異常，在我國發(fā)病率約為0.44%[1-3]。目前治療癲癇多采用單一抗癲癇藥物，對療效不佳的患者采用聯(lián)合治療。丙戊酸和拉莫三嗪治療癲癇的療效已得到證實，但對丙戊酸與拉莫三嗪治療不同類型癲癇療效差異的研究較少[4-7]。本研究探討丙戊酸輔助拉莫三嗪治療不同類型癲癇患者的療效及對細胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年10月至2019年10月孟州市人民醫(yī)院收治的78例癲癇患者作為研究對象，納入標準：①參考《臨床診療指南:癲癇病分冊》[8]中癲癇診斷及分類標準，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；②年齡≥18歲，每月發(fā)病≥1次；③對本研究知情同意。排除標準：①合并肝、腎、子宮等器質(zhì)性病變者；②血管性癡呆及其他癡呆史、精神異常等無法合作者；③對本研究所用藥過敏者；④未按時服藥、不配合治療者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦中途退出者。根據(jù)癲癇發(fā)作類型將患者分為部分性發(fā)作組(PS組)33例、全面性發(fā)作組(GS組)26例、繼發(fā)全面性發(fā)作組(SGS組)19例。PS組中男18例，女15例，年齡19～52歲，平均(30.94±5.03)歲，平均病程(5.33±0.62)年。GS組中男15例，女11例，年齡20～54歲，平均(29.41±4.39)歲，平均病程(4.86±0.83)年。SGS組中男12例，女7例，年齡20～50歲，平均(30.41±5.12)歲，平均病程(5.09±0.69)年。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

入院后，所有入組癲癇患者均給予相同的藥物治療，丙戊酸(甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司,批準文號：H14010810)20～30 mg/(kg·d)，每日分2次口服；拉莫三嗪片(生產(chǎn)廠家:GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批準文號：H20130096)，初始劑量為25 mg/d，口服2周后，增加劑量至100～200 mg/d，3組患者均行至少12周的治療，達到最佳治療效果或不耐受則停藥。

1.3 觀察指標

3組治療有效率：臨床療效評估分5種結(jié)局，比較入組前3個月、治療后6個月的癲癇發(fā)作頻率，完全控制:無發(fā)作；顯效:發(fā)作頻率減少>75%；有效:發(fā)作頻率減少50%～75%；無效:發(fā)作頻率減少<50%；惡化:發(fā)作頻率不變或增加，治療有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)。

3組患者的血清炎癥因子水平比較：患者于治療前后，清晨空腹抽取靜脈血3 mL，離心分離血清，采用ELISA法測定白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，試劑盒由湛江安度斯生物有限公司和中國食品藥物檢定研究院提供。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：觀察患者在治療過程中出現(xiàn)的如發(fā)熱、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PS組、GS組和SGS組患者的治療有效率比較

經(jīng)治療后，PS組、GS組和SGS組治療有效率分別為79%(26/33)、88%(23/26)和79%(15/19)，3組比較及組間比較差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見表1。

表1 PS組、GS組和SGS組患者的治療有效率比較[例(%)]

2.2 PS組、GS組和SGS組患者的血清炎癥因子水平比較

治療前，3組患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2水平比較差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，PS組、GS組、SGS組患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2治療后比較，差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見表2。

表2 PS組、GS組和SGS組患者的血清炎癥因子水平比較

2.3 PS組、GS組和SGS組患者的用藥安全性比較

PS組患者出現(xiàn)1例反胃、1例暈眩；GS組患者出現(xiàn)2例反胃；SGS組患者出現(xiàn)1例皮疹。PS組、GS組和SGS組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6%(2/33)、8%(2/26)和5%(1/19)，3組比較差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.120，P>0.05)。

3 討論

抗癲癇藥物的用藥方案包括單藥治療和聯(lián)合治療，單藥治療不良反應(yīng)少，可避免藥物相互作用的影響，更經(jīng)濟，但部分患者難以獲得滿意的臨床療效[9-10]。近年來，聯(lián)合用藥的安全性得到了極大的肯定[11]。

丙戊酸是一種廣譜無鎮(zhèn)靜作用的抗癲癇藥物，易通過血腦屏障，通過抑制GABA轉(zhuǎn)換酶和丁酸脫氫酶激活谷氨酰胺脫氫酶，提高腦組織抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平。拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，其作用機制是阻斷電壓依賴性Na+通道抑制腦異常放電，并通過谷氨酸相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)抑制谷氨酸和天冬氨酸穩(wěn)定突觸前膜[12-13]。目前，拉莫三嗪聯(lián)合低劑量丙戊酸治療癲癇的可行性和有效性已被臨床研究證實，多項細胞因子如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-23等被認為與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)，其中TNF-α由巨噬細胞分泌，其血清水平不僅可以反映炎癥程度，還能興奮神經(jīng)細胞、損傷血腦屏障，誘導(dǎo)和加劇癲癇的產(chǎn)生；IL-2是一種Thl細胞合成分泌的糖蛋白，在機體免疫調(diào)節(jié)中起作用，同時也是一種神經(jīng)遞質(zhì)類似物，能夠提高神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度，興奮神經(jīng)元，誘發(fā)癲癇；IL-6作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)因子，在癲癇發(fā)作初期會急劇升高，在發(fā)作間期也普遍高于正常人；三者均與癲癇的發(fā)作密切相關(guān)，在癲癇患者體內(nèi)活性增加[14-16]。本研究中，3組患者在治療后血清IL-6、TNF-α和IL-2水平均顯著低于治療前，提示3組患者經(jīng)藥物治療后，由癲癇導(dǎo)致的對神經(jīng)、血管、肝腎等的損害降低，炎癥反應(yīng)得到抑制，免疫系統(tǒng)過激狀態(tài)得到改善，考慮與丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪抗癲癇療效密切相關(guān)。值得注意的是，本研究入組患者經(jīng)治療后，PS組、GS組和SGS組的治療有效率、血清炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義，提示丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療不同發(fā)作類型的癲癇均可獲得滿意的療效，且其療效不受發(fā)作類型的影響，患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，與既往研究[19-20]結(jié)論相似。

綜上所述，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療不同類型癲癇可取得滿意效果，可顯著降低炎癥因子水平，安全性好。但本研究受限于病例數(shù)較少，并未統(tǒng)計Lennox-Gastaut 綜合征型癲癇患者的治療情況，有待日后擴大樣本容量，進一步探究該治療方式對各型癲癇患者的治療效果。