何莎莎，董文斌

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川 瀘州 646000；2.四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 瀘州 646000)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是常見(jiàn)的早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病。出生胎齡<32周的早產(chǎn)兒體內(nèi)正處于小管晚期或囊狀早期的肺組織容易受到感染和高氧等因素的損傷，引起肺部持續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺微血管發(fā)育停滯，繼而不能形成正常的肺泡次級(jí)間隔，使肺部血?dú)馄琳鲜д{(diào)。肺部持續(xù)的炎癥反應(yīng)是BPD的主要病理機(jī)制，參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子與BPD的發(fā)生密切相關(guān)。

1促炎細(xì)胞因子與早產(chǎn)兒BPD

早產(chǎn)兒尚未發(fā)育成熟的肺組織被各種病原體感染后，大量的中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在肺部聚集激活并釋放出大量的促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷，大量的血清蛋白進(jìn)入肺泡腔，使水鈉重吸收和液體滲出之間的平衡被打破，引發(fā)肺水腫，最終發(fā)生BPD。

1.1腫瘤壞死因子-α與BPD

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，其在機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)中表達(dá)變化早于其他促炎細(xì)胞因子[如白介素(interleukin，IL)-1β、IL-8][1]。TNF-α作為炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵起始因子主要從以下三方面參與BPD的發(fā)生過(guò)程。

第一方面，積聚的TNF-α?xí)p傷肺泡和肺血管的正常結(jié)構(gòu)。早產(chǎn)兒BPD的肺部炎癥由細(xì)胞表面或細(xì)胞質(zhì)受體觸發(fā)，這些受體分為三種：Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)、Nod樣受體(NOD-like receptors，NLRs)和C型凝集素受體(C type lectin receptors，CLRs)[2-3]。當(dāng)早產(chǎn)兒肺組織感染時(shí)，內(nèi)、外源性的致病抗原作為配體與中性粒細(xì)胞表面的TLRs特異性結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)和激活蛋白1(activator protein 1，AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子會(huì)促使炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的TNF-α，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損。

第二方面，TNF-α不僅是NF-κB的下游靶點(diǎn)，TNF-α也可以逆向使核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，激活的NF-κB會(huì)引發(fā)其他促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-8等)的釋放，從而進(jìn)一步加重BPD的肺損傷。TNF-α包含一個(gè)受體結(jié)構(gòu)域和一個(gè)凝集素樣結(jié)構(gòu)域(TIP結(jié)構(gòu)域)[4]。在穩(wěn)定細(xì)胞中，NF-κB的p50、p65與抑制蛋白IκB形成復(fù)合體，此時(shí)的NF-κB無(wú)活性。炎癥發(fā)生時(shí)，TNF-α的受體結(jié)構(gòu)域與TNF受體Ⅰ結(jié)合，IκB發(fā)生磷酸化，多聚體釋放出NF-κB的p50和p65，引起NF-κB激活，導(dǎo)致核定位信號(hào)被暴露。暴露的核定位信號(hào)依靠信號(hào)肽進(jìn)入細(xì)胞核中，在細(xì)胞核內(nèi)核定位信號(hào)和靶基因啟動(dòng)子區(qū)的κB序列發(fā)生特異性結(jié)合，上調(diào)其他炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。例如，上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，ICAM-1能進(jìn)一步促進(jìn)活化細(xì)胞之間的直接接觸，使中性粒細(xì)胞內(nèi)流增加，加速肺部炎癥和肺泡重塑[5]。

第三方面，高氧環(huán)境下釋放的TNF-α?xí)^(guò)度激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶(oxidase，NOX)，NOX通過(guò)促進(jìn)氧分子接收從NADPH轉(zhuǎn)移的電子來(lái)誘導(dǎo)過(guò)氧化物和氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生[6-7]。積聚的ROS破壞早產(chǎn)兒出生后終末小管期的肺組織，最終引起肺血管密度降低及通透性增加、肺泡數(shù)量下降、肺泡結(jié)構(gòu)單一，導(dǎo)致BPD的發(fā)生。

總之，適當(dāng)抑制TNF-α可以減少BPD相關(guān)炎癥反應(yīng)，但也不能過(guò)度抑制。因?yàn)橛醒芯勘砻鬟^(guò)度抑制機(jī)械通氣新生兒體內(nèi)的TNF-α?xí)鰪?qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[8]。但是鑒于TNF-α在BPD中的功能復(fù)雜性，如何能合適地把握抑制TNF-α的正確時(shí)機(jī)和用藥劑量，還需更多的實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。而且遺傳易感性方面的研究也證實(shí)了BPD的形成與位于TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)第308位單個(gè)核苷酸突變有關(guān)(鳥(niǎo)嘌呤被腺嘌呤取代)，TNF-α活性增強(qiáng)，導(dǎo)致早產(chǎn)兒患BPD的風(fēng)險(xiǎn)升高[9]。綜上，體內(nèi)TNF-α過(guò)多或者過(guò)少均會(huì)促使早產(chǎn)兒BPD的形成，通過(guò)TNF-α基因多態(tài)性來(lái)預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病和嚴(yán)重程度可能是未來(lái)的一種新手段。

1.2 IL-33與BPD

IL-33是IL-1家族中新發(fā)現(xiàn)的促炎細(xì)胞因子，來(lái)源于肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞[10-12]。IL-33不僅參與了哮喘、特應(yīng)性皮炎等過(guò)敏性疾病的發(fā)生，也參與了BPD的肺組織炎癥反應(yīng)[13-16]。Tang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在高氧誘導(dǎo)的BPD小鼠肺組織中，IL-33的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均顯著升高，而且隨著氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，IL-33 mRNA的表達(dá)出現(xiàn)遞增的現(xiàn)象。腫瘤抑制素2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)是IL-1家族受體成員之一，IL-33與ST2受體結(jié)合后介導(dǎo)不同的信號(hào)通路來(lái)參與BPD的形成。

①在肺發(fā)育的假腺期，發(fā)育氣道周?chē)睦w維連接蛋白可以促進(jìn)氣道的分支和肺泡上皮細(xì)胞的分化。當(dāng)肺部發(fā)生感染時(shí)，炎癥通過(guò)p38和p65信號(hào)通路直接促進(jìn)肺上皮細(xì)胞表達(dá)IL-33，IL-33/ST2信號(hào)通路誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞形成中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps，NETs)。NETs利用其攜帶的彈性蛋白酶和其他酶共同降解肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的纖維連接蛋白，從而出現(xiàn)氣道分支異常及肺泡簡(jiǎn)化[18]。所以，IL-33/ST2信號(hào)通路導(dǎo)致的纖維連接蛋白缺乏可能是促使BPD發(fā)生的一個(gè)重要原因。②早產(chǎn)兒肺通常在相對(duì)低氧的宮內(nèi)環(huán)境中發(fā)育，當(dāng)出生后暴露在室內(nèi)空氣中(21%氧濃度)也被認(rèn)為是高氧，導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激[19]。氧化應(yīng)激促使肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-33[20]。在新生兒高氧誘導(dǎo)的哮喘樣疾病中，IL-33在IL-1R輔助蛋白的作用下與ST2受體結(jié)合，刺激2型天然淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cells，ILC2)擴(kuò)增。ILC2作為誘導(dǎo)先天免疫和獲得性免疫的中心調(diào)節(jié)因子，在受刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子IL-5和IL-13，這些細(xì)胞因子聯(lián)合IL-33共同促使肺組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生[21]。BPD和新生兒哮喘均是高氧導(dǎo)致的早產(chǎn)兒慢性肺部疾病，IL-33/ST2/ILC2信號(hào)軸也可能參與了BPD肺部炎癥的形成。

BPD患兒的IL-33水平與BPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[22]，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用抗IL-33抗體治療高氧急性肺損傷的新生大鼠(BPD的動(dòng)物模型)，出現(xiàn)肺上皮細(xì)胞凋亡數(shù)目減少和肺組織病理性損傷減輕[17]。IL-33作為一種新的生物學(xué)標(biāo)記物，在今后可能用于判斷BPD的嚴(yán)重程度、評(píng)估治療效果和BPD的隨訪，阻斷IL-33/ST2信號(hào)通路很可能成為治療早產(chǎn)兒BPD的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1.3 IL-6與BPD

IL-6介導(dǎo)了肺組織早期炎癥反應(yīng)及促進(jìn)肺重塑，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。有研究表明，同在高氧環(huán)境下，IL-6基因缺失小鼠的肺組織中細(xì)胞凋亡數(shù)目顯著低于野生型小鼠[24]。除了在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究IL-6與BPD的關(guān)系，在早產(chǎn)兒的相關(guān)體液中也證實(shí)了兩者的關(guān)系。Hsiao等[25]研究發(fā)現(xiàn)極低出生體重兒BPD組血清和氣管抽吸液中的IL-6水平均高于非BPD組。而且暴露于絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CAM)的早產(chǎn)兒臍血中CD4+T細(xì)胞表達(dá)的IL-6水平也顯著高于那些未暴露于CAM的早產(chǎn)兒[26-27]。推測(cè)，早期暴露于高水平IL-6的早產(chǎn)兒，可能是因?yàn)槠湔５拿庖呦到y(tǒng)被抑制，從而增加了患BPD的風(fēng)險(xiǎn)。IL-6的降低可減輕高氧誘導(dǎo)的肺損傷。

2抗炎細(xì)胞因子與早產(chǎn)兒BPD

早產(chǎn)兒(孕周<37周)的肺組織處在肺泡及肺間質(zhì)均未發(fā)育成熟的小管期或囊泡期，當(dāng)早產(chǎn)兒在該階段暴露于感染、高氧等有害因素時(shí)，不成熟肺組織表達(dá)的抗炎細(xì)胞因子不足以抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)失敗，最終促成BPD的發(fā)生。

2.1 IL-10與BPD

IL-10是輔助型T細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子，具有很強(qiáng)的抗炎功能，可清除炎癥中的病原體，抑制肺部炎癥反應(yīng)[28]。越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-10在BPD的發(fā)生中具有重要的保護(hù)作用。IL-10在BPD中的作用主要體現(xiàn)在以下三方面。

第一方面，IL-10可減少I(mǎi)L-6、IL-8、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，從而終止BPD肺部炎癥反應(yīng)[29]。IL-10通過(guò)與IL-10受體(IL-10 receptor，IL-10R)特異結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)，啟動(dòng)JAK/STAT信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎功能[30]。首先IL-10與IL-10R1的特異性結(jié)合使IL-10R2暴露其結(jié)合位點(diǎn)。隨后，IL-10R2與IL-10/IL-10R1結(jié)合形成三元復(fù)合體，該復(fù)合體會(huì)激活蛋白激酶JAK，JAK會(huì)磷酸化STAT3。最后，激活的STAT3同源二聚體進(jìn)入胞核內(nèi)調(diào)控IL-10靶基因啟動(dòng)子內(nèi)的SBE區(qū)域。

第二方面，高氧環(huán)境下，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作為NF-κB信號(hào)的重要下游蛋白在肺組織中被激活，iNOS產(chǎn)生過(guò)量的一氧化氮(nitric oxide，NO)直接對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，引起彌漫性的肺泡損傷。IL-10可抑制NF-κB的活化，進(jìn)而抑制iNOS的活性來(lái)保護(hù)肺組織[31]。

第三方面，IL-10通過(guò)減少組織蛋白酶B的釋放來(lái)減輕BPD的肺部炎癥。高氧環(huán)境下IL-8特異結(jié)合胎兒肺泡Ⅱ型細(xì)胞(fetal alveolar type Ⅱ cell，F(xiàn)AT Ⅱ Cs)表面受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基積累，引起溶酶體膜損傷，并釋放出組織蛋白酶B來(lái)誘導(dǎo)肺泡細(xì)胞的死亡[32-33]。IL-10可能通過(guò)抑制IL-8來(lái)減少組織蛋白酶B的激活，IL-10也可能通過(guò)抑制NF-κB導(dǎo)致人巨噬細(xì)胞釋放的組織蛋白酶B減少。

足月兒的肺巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生充足的IL-10來(lái)調(diào)節(jié)炎癥，早產(chǎn)兒的肺巨噬細(xì)胞卻不能產(chǎn)生足量的IL-10[34]。這可能是早產(chǎn)兒比足月兒更容易發(fā)生BPD的一個(gè)原因。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，在BPD早產(chǎn)兒生后24h靜脈血中IL-10水平明顯下降，而且在中度BPD早產(chǎn)兒中IL-10缺乏更嚴(yán)重[35]。該研究進(jìn)一步提示IL-10缺乏與BPD疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，足量的IL-10是防止早產(chǎn)兒患BPD的保護(hù)因素。外源性補(bǔ)充重組IL-10可能是治療BPD的一種新策略[33，36]。

2.2 IL-4與BPD

IL-4是Th2細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)功能的抗炎細(xì)胞因子。它不僅是CD4+T細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是B細(xì)胞同型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因素[37]。IL-4主要通過(guò)兩種途徑參與BPD肺組織的抗炎反應(yīng)。①I(mǎi)L-4和IL-4受體(IL-4 receptor，IL-4R)特異結(jié)合能抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒，阻止一些與BPD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β)的產(chǎn)生，從而抑制肺部炎癥反應(yīng)[38-39]。②單核巨噬細(xì)胞有M1和M2兩種類(lèi)型，M2型能有效地抑制M1型引發(fā)的炎癥反應(yīng)[40]。IL-4是決定單核巨噬細(xì)胞向M2型極化的一個(gè)關(guān)鍵因素，當(dāng)IL-4/IL-4R結(jié)合時(shí)會(huì)激活下游的JAK/STAT6和PI3K/AKT通路，誘導(dǎo)大量的M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[41]。增加的M2型巨噬細(xì)胞不僅會(huì)抑制M1的促炎表型，還會(huì)導(dǎo)致具有抗炎作用的IL-10大量分泌，從而改善肺組織的炎癥[42-43]。綜上，IL-4可能直接參與了BPD肺組織的抗炎活動(dòng)，也可能借助IL-10間接地參與了抗炎活動(dòng)。

3促纖維化細(xì)胞因子與早產(chǎn)兒BPD

炎癥造成的BPD肺損傷在各種促纖維化細(xì)胞因子的作用下會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。肺損傷后，肺泡巨噬細(xì)胞等趨化因子被活化并釋放出促纖維化細(xì)胞因子，導(dǎo)致許多肌成纖維細(xì)胞增殖分裂，產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如結(jié)構(gòu)蛋白、粘連糖蛋白等沉積于肺，造成肺部不可逆的損傷。

3.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1與BPD

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)來(lái)源于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等。正常量的TGF-β1能誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)肺血管的正常發(fā)育，對(duì)肺組織是有利的。但是當(dāng)TGF-β1過(guò)量表達(dá)就會(huì)抑制肺泡發(fā)育，誘導(dǎo)肺纖維化[44]。

肺纖維化是BPD患兒的晚期肺部并發(fā)癥之一。TGF-β1作為促纖維化細(xì)胞因子通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路調(diào)控肌成纖維細(xì)胞的增殖與分化，與BPD患兒晚期肺纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高氧是誘發(fā)BPD的主要因素，隨著持續(xù)高氧，TNF-α等促炎細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)TGF-β1的合成。過(guò)量的TGF-β1與Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(TGFβRⅡ)結(jié)合，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體Ⅱ(transforming growth factor β receptor Ⅱ，TβRⅡ)招募并磷酸化Ⅰ型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(TGFβRⅠ)，磷酸化的TGFβRⅠ再募集并磷酸化Smad2/Smad3，Smad2/Smad3再與Smad4蛋白結(jié)合[45]。Smad2/3-Smad4復(fù)合體作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核中，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞合成大量的彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分[46]，異常積累的細(xì)胞外基質(zhì)就會(huì)阻礙正常的肺泡發(fā)育，誘發(fā)BPD晚期的肺纖維化。

越來(lái)越多的證據(jù)也支持TGF-β1參與了BPD的形成。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，BPD患兒在出生后7d、14d、21d，其外周血中的TGF-β1水平逐漸升高[47]。除了外周血，在氣管抽吸液中TGF-β1也有變化。Aly等[48]研究發(fā)現(xiàn)，BPD組患兒氣管抽吸液中的TGF-β1水平比非BPD組顯著升高。綜上，早產(chǎn)兒外周血和氣管抽吸液中升高的TGF-β1水平可能具有預(yù)測(cè)BPD的臨床價(jià)值?？筎GF-β1的治療可能成為預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的有效療法。

3.2血小板衍生生長(zhǎng)因子與BPD

血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)主要由骨髓巨核細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，是胎肺間充質(zhì)細(xì)胞的促分裂原[49]。PDGF受體有PDGFR-α、PDGFR-β兩種類(lèi)型，PDGFR-α可促進(jìn)肺泡的發(fā)育，PDGFR-β可促進(jìn)肺血管的形成[50]。所以PDGF信號(hào)對(duì)肺泡和肺血管的發(fā)育極為重要。

PDGF信號(hào)的缺失會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生BPD[51]。在肺組織發(fā)育的肺泡期(孕周37周～生后3歲)，從支氣管上皮釋放出的PDGF-A與肺間充質(zhì)細(xì)胞(肌纖維母細(xì)胞)表達(dá)的PDGFR-α結(jié)合后，會(huì)磷酸化細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基，從而激活下游的信號(hào)通路(如：PI3K/Akt通路、MAPK通路)來(lái)誘導(dǎo)肺間充質(zhì)細(xì)胞沿上皮基底膜轉(zhuǎn)移到次級(jí)肺泡隔的頂端，肺間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步分化為能產(chǎn)生α平滑肌肌動(dòng)蛋白和彈性蛋白的肺泡肌成纖維細(xì)胞，這些是參與肺泡形成所必需的細(xì)胞[52-53]。早產(chǎn)兒(孕周<37周)未經(jīng)歷這個(gè)時(shí)期，所以早產(chǎn)兒不能形成正常的次級(jí)肺泡隔，阻礙了肺泡的正常發(fā)育，當(dāng)受高氧等有害刺激時(shí)就容易發(fā)生BPD。

PDGF信號(hào)的過(guò)表達(dá)會(huì)促使BPD患兒發(fā)生肺纖維化。BPD患兒的肺組織在受到持續(xù)感染時(shí)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損會(huì)釋放出大量的PDGF[54]。PDGF/PDGFR信號(hào)會(huì)激活下游的p38 MAPK和p42/p44 MAPK通路，促進(jìn)肺纖維細(xì)胞向受損的肺部遷移，加速細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原蛋白、纖維連接蛋白和層粘連蛋白等在肺泡和肺間質(zhì)中異常積累，引起肺纖維化[55]。

4總結(jié)與展望

綜上所述，各種促炎、抗炎及促纖維化細(xì)胞因子都在BPD的發(fā)病過(guò)程起著重要作用。肺發(fā)育不成熟、肺部炎癥反應(yīng)、肺纖維化是BPD的3個(gè)病理基礎(chǔ)階段，每個(gè)階段有不同的細(xì)胞因子參與，而且各細(xì)胞因子之間還存在相互作用。從血清、氣管抽吸物或支氣管肺泡灌洗液等多方面來(lái)檢測(cè)患兒機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化對(duì)臨床及早進(jìn)行BPD干預(yù)很有價(jià)值。目前為止，BPD的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，更無(wú)特別有效的預(yù)防和診療措施，從細(xì)胞因子方面進(jìn)一步探討B(tài)PD的發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床早期預(yù)防和診療BPD具有重大意義。細(xì)胞因子有望在臨床上用于治療BPD，從而為BPD開(kāi)辟一種新的治療途徑。