張佳佳，葉菁華

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310000；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

絕經(jīng)是每一位女性要經(jīng)歷的生理過(guò)渡期，在這一時(shí)期由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，女性會(huì)出現(xiàn)不同程度的生理和心理不適，近期癥狀包括潮熱出汗、睡眠障礙、情緒紊亂、泌尿生殖道萎縮癥狀。雌激素水平下降同時(shí)會(huì)給女性帶來(lái)嚴(yán)重的遠(yuǎn)期健康問(wèn)題，包括低骨量和骨質(zhì)疏松、心血管疾病和慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量[1]。研究證實(shí)絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy，MHT)是緩解絕經(jīng)健康問(wèn)題的有效方法，女性有絕經(jīng)相關(guān)癥狀時(shí)應(yīng)在沒(méi)有禁忌證情況下盡快開(kāi)始啟動(dòng)MHT[2]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅參與體內(nèi)鈣磷代謝，還與慢性病、糖脂代謝、免疫系統(tǒng)疾病、癌癥等相關(guān)[3]。本研究分析了維生素D3聯(lián)合MHT對(duì)絕經(jīng)綜合征的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2016年1月至2018年12月就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院婦產(chǎn)科門(mén)診的100例絕經(jīng)綜合征患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于40歲自然絕經(jīng)；②有絕經(jīng)相關(guān)癥狀(潮熱出汗、睡眠障礙、情緒紊亂、泌尿生殖道萎縮癥狀、疲乏無(wú)力、肌肉關(guān)節(jié)痛等)；③經(jīng)體格檢查和輔助檢查評(píng)估后無(wú)MHT禁忌證；④與患者溝通其愿意有月經(jīng)樣出血，采用雌孕激素周期序貫方法；⑤未接受子宮、卵巢手術(shù)。所有患者根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。本研究醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

兩組患者均給予心理疏導(dǎo)和指導(dǎo)健康的生活方式。對(duì)照組采用MHT，具體方案為1/10戊酸雌二醇+地屈孕酮片周期序貫治療，用12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D3治療，口服維生素D3滴劑，2粒/d(每粒含400單位維生素D3)，用12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者治療后改良Kupperman評(píng)分(治療后3、6、9、12個(gè)月)、骨密度(治療后12個(gè)月)及骨折事件發(fā)生情況。改良Kupperman評(píng)分包括13項(xiàng)內(nèi)容，分別為潮熱出汗、感覺(jué)異常、失眠、情緒波動(dòng)、抑郁疑心、眩暈、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒?、性生活和泌尿系癥狀，總分0～63分，>30分為重度，16～30為中度，6～15為輕度，<6為正常。性激素水平由本院檢驗(yàn)科采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)。骨密度(bone mineral density，BMD)檢測(cè)采用數(shù)字化雙能X線(xiàn)儀器(美國(guó)Hologic型號(hào)：Discobery A)檢測(cè)患者右股骨頸、腰椎正側(cè)(L2～4)及Ward’s區(qū)骨密度，測(cè)定2次取均值。所有患者均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組制定的《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南(2018)》進(jìn)行隨訪(fǎng)和管理[2]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前基本臨床資料比較

兩組患者治療前年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、Kupperman評(píng)分、性激素水平、不同部位BMD、血清維生素D3水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前基本臨床資料比較

2.2兩組患者治療后Kupperman評(píng)分比較

觀察組患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月Kupperman評(píng)分分別為(16.33±4.65)分、(11.34±3.98)分、(6.01±1.57)分，對(duì)照組分別為(19.67±4.79)分、(14.68±2.90)分、(8.71±1.62)分，觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.675、2.890、2.613，P值分別為0.041、0.038、0.044)，而兩組患者治療后12個(gè)月Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.32±0.86 vs.3.66±0.83，t=0.349，P=0.612)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者治療后Kupperman評(píng)分比較(*P<0.05)

2.3兩組患者治療后骨密度及骨折發(fā)生率比較

觀察組患者治療后12個(gè)月右股骨頸、腰椎正側(cè)(L2～4)、Ward’s區(qū)BMD均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，且腰椎壓縮骨折發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組有1例患者發(fā)生股骨頸骨折(2.00%)，觀察組無(wú)1例患者發(fā)生股骨頸骨折，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后骨密度及骨折發(fā)生率比較

2.4兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者初始治療期間有2例發(fā)生少量子宮出血、1例乳房輕度脹痛不適，觀察組患者治療期間有1例發(fā)生少量子宮出血、3例乳房輕度脹痛不適、1例患者發(fā)生輕度惡心不適，兩組患者不良反應(yīng)均較輕，未處理后期自行消失。兩組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[n(%)]

3討論

3.1絕經(jīng)對(duì)女性健康的影響

隨著人類(lèi)預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng)，女性將有至少三分之一的時(shí)間處于絕經(jīng)期，在這一時(shí)期不僅會(huì)出現(xiàn)近期的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，還會(huì)有遠(yuǎn)期健康問(wèn)題。因此，女性更老年期的保健和合理干預(yù)非常重要。雌激素不僅參與傳統(tǒng)的調(diào)控生殖系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育與功能，女性體內(nèi)多個(gè)組織和器官均有雌激素受體，因此，絕經(jīng)不僅是生殖衰老，而是全身性的不適。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中大部分腦區(qū)的神經(jīng)元都表達(dá)雌激素合成過(guò)程中的芳香酶，這主要集中在下丘腦的視前區(qū)、皮質(zhì)、海馬、中腦以及杏仁體[4]。

本研究入選的絕經(jīng)后女性均有絕經(jīng)相關(guān)癥狀，兩組患者Kupperman平均評(píng)分大于30分，屬于重度，主要表現(xiàn)為潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)痛、情緒波動(dòng)和疲乏無(wú)力，嚴(yán)重影響患者的正常生活。雌激素通過(guò)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體的調(diào)節(jié)進(jìn)而與絕經(jīng)后的情緒紊亂和睡眠障礙有關(guān)。因此，絕經(jīng)后女性隨著雌激素水平的下降易出現(xiàn)情緒紊亂、潮熱出汗、記憶力下降和認(rèn)知功能障礙[5]。在正常的大腦衰老過(guò)程中，有許多系統(tǒng)發(fā)生變化并與雌激素相互作用，特別是膽堿能系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)和線(xiàn)粒體功能。研究證實(shí)雌激素亦與多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥[6]。此外，雌激素還與絕經(jīng)后骨健康和慢性病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雌激素有促進(jìn)腸鈣吸收，抑制破骨細(xì)胞活性的功能。絕經(jīng)后由于雌激素水平下降使破骨細(xì)胞活躍，骨吸收增加，骨轉(zhuǎn)換加快，進(jìn)而引起骨量迅速丟失，最終導(dǎo)致低骨量和骨質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松的高危人群，研究表明婦女40歲以后每年丟失骨量為1%，絕經(jīng)3年內(nèi)下降速度最快，下降率約為0.024～0.105/年，絕經(jīng)15年以后BMD相當(dāng)于絕經(jīng)前女性的三分之二[8]。此外，絕經(jīng)后女性不僅糖脂代謝異常風(fēng)險(xiǎn)增加，表現(xiàn)為血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生，加重了血管內(nèi)膜中層的脆弱程度并改變血管壁動(dòng)力學(xué)，加之絕經(jīng)后女性體內(nèi)脂肪重新分布，腹部脂肪增加，這些改變使得絕經(jīng)后女性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。2020年來(lái)自10項(xiàng)國(guó)際研究分析了絕經(jīng)類(lèi)型、絕經(jīng)年齡和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)越早的女性心血管疾病、冠心病、中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，而MHT可降低上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

3.2維生素D3聯(lián)合絕經(jīng)激素治療對(duì)絕經(jīng)綜合征的療效

根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)35個(gè)國(guó)家的預(yù)期壽命進(jìn)行的分析，預(yù)計(jì)到2030年女性預(yù)期壽命將達(dá)到90.82歲，提示婦女的健康和更年期后生活質(zhì)量的重要性正在增加。MHT是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀的最有效方法，其三大適應(yīng)證包括血管收縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、低骨量和骨質(zhì)疏松，2020年MHT相關(guān)指南推薦對(duì)于年齡小于60歲或絕經(jīng)時(shí)間小于10年的婦女MHT利大于弊[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后2～4周絕經(jīng)相關(guān)癥狀顯著改善，治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月Kupperman評(píng)分逐漸下降，至治療后12個(gè)月時(shí)評(píng)分已下降至正常，提示MHT對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀非常有效，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-12]。Du等[13]的一項(xiàng)Meta分析研究證實(shí)MHT可以改善圍絕經(jīng)期綜合征女性血清E2分泌水平，降低血清FSH及LH的水平。Gordon等[14]的研究顯示MHT可以改善心臟自主神經(jīng)功能，預(yù)防圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期血管內(nèi)皮的應(yīng)激反應(yīng)，改善女性疲乏、潮熱等多項(xiàng)臨床癥狀。

低骨量和骨質(zhì)疏松、脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加是絕經(jīng)女性面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，也是MHT的三大適應(yīng)證之一。本研究結(jié)果顯示觀察組患者治療后12個(gè)月右股骨頸、腰椎正側(cè)(L2～4)、Ward’s區(qū)BMD均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且腰椎壓縮骨折發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組有1例患者發(fā)生股骨頸骨折(2.00%)，觀察組無(wú)1例患者發(fā)生股骨頸骨折，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示維生素D3聯(lián)合MHT在絕經(jīng)女性低骨量和骨質(zhì)疏松的療效優(yōu)于單獨(dú)使用MHT。維生素D有利于鈣在胃腸道的吸收，維生素D缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨的吸收，從而引起或加重骨質(zhì)疏松。維生素D3攝入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3，后者通過(guò)調(diào)節(jié)骨鈣素、堿性磷酸酶等骨細(xì)胞分化因子的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨形成。Wieder等[15]的研究表明，血清維生素D3水平降低是圍絕經(jīng)期綜合征女性的典型特征。馮成楨等[16]的研究顯示，鈣劑聯(lián)合維生素D3使用，對(duì)提高絕經(jīng)女性BMD，降低摔倒與骨折風(fēng)險(xiǎn)有明確的作用，以上文獻(xiàn)報(bào)道與本研究結(jié)果相似。本研究同時(shí)觀察了兩組患者藥物治療的副作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者患者在MHT初始治療期間出現(xiàn)少量子宮出血、乳房輕度脹痛不適、輕度惡心，經(jīng)過(guò)解釋溝通后在后續(xù)治療中均消失，且兩組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示維生素D3聯(lián)合MHT對(duì)絕經(jīng)綜合征患者安全有效。

綜上所述，絕經(jīng)相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響女性的身心健康，患者經(jīng)過(guò)評(píng)估無(wú)禁忌證時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始MHT，維生素D3聯(lián)合MHT可有效緩解女性絕經(jīng)相關(guān)癥狀，特別是對(duì)患者骨健康的療效優(yōu)于單一使用MHT，值得臨床關(guān)注和應(yīng)用，但患者在使用時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血中維生素D水平，并注意使用劑量，以防止維生素D過(guò)量。