薛秋雨，潘 筱

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.臨沂市人民醫(yī)院兒內(nèi)二病區(qū)，山東 臨沂 276000)

川崎病(Kavasaki disease，KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，其是一種病因未明的全身血管炎，好發(fā)于5歲以下兒童。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報(bào)道KD，目前已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童獲得性心臟病最常見病因，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)[1]。KD可累及全身中小動(dòng)脈，其中以冠狀動(dòng)脈損害(coronary artery lesions，CAL)最嚴(yán)重，可引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(coronary artery dilation，CAD)或狹窄、冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)、血栓栓塞，是兒童獲得性心臟病發(fā)病的重要原因[2]。KD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，早期臨床表現(xiàn)不典型，因此早期預(yù)測(cè)CAL、盡早進(jìn)行干預(yù)是目前治療KD的重點(diǎn)。多種炎癥因子參與了KD的發(fā)生發(fā)展過程，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)作為最活躍的炎癥標(biāo)志物，在KD急性期顯著升高[3]。N末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌因素，由心室肌細(xì)胞合成和分泌，其表達(dá)與心室壓力和心肌功能有關(guān)，可作為判斷有無(wú)心力衰竭及嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。本研究通過統(tǒng)計(jì)KD急性期患兒CRP、ESR、NT-proBNP的情況，分析其與CAL的關(guān)系，以期為KD臨床的早期診治提供依據(jù)。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年6月臨沂市人民醫(yī)院兒內(nèi)二病區(qū)診治的84例KD患兒為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合KD(包括IKD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②入院前未經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobin，IVIG)、阿司匹林等藥物治療；③病程<10天；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的肝、肺、腎等功能障礙；②有藥物過敏、感染性疾病、遺傳代謝病、惡性腫瘤等；③發(fā)熱出疹性結(jié)締組織疾?。虎芟忍旃跔顒?dòng)脈畸形。本研究已取得臨沂市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)及患兒家長(zhǎng)知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床病例資料

收集KD患兒入院當(dāng)天(未治療前)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：CRP、血沉、血小板、NT-proBNP；記錄KD患兒臨床表現(xiàn)特征。根據(jù)患兒有無(wú)冠狀動(dòng)脈損害，將其分為CAL組(17例)和無(wú)CAL組(67例)。

1.2.2超聲心動(dòng)圖的檢查

CAL的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[4]：①超聲心動(dòng)圖正常指冠狀動(dòng)脈壁光滑，回聲細(xì)薄，無(wú)任何部位擴(kuò)張。冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑0～3歲<2.5mm、～9歲<3.0mm、～14歲<3.5mm。②CAD指冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑超過上述標(biāo)準(zhǔn)但<4.0mm，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑/主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑(CA/AO)<0.3。③CAA指不同形狀的CAD，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4.0～7.0mm，CA/AO>0.3，或冠狀動(dòng)脈呈瘤狀擴(kuò)張。④巨大CAA：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8.0mm，CA/AO≥0.6。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒臨床特點(diǎn)的比較

在84例KD患兒中，男48例，女36例。CAL組患兒17例(20.2%)，男12例，占70.6%，女5例，占29.4%；無(wú)CAL組患兒67例(79.8%)，男36例，占53.7%，女31例，占46.3%。兩組患兒的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患兒結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大、楊梅舌、手足硬腫臨床表現(xiàn)分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；CAL組患兒發(fā)熱時(shí)間較無(wú)CAL組長(zhǎng)(P<0.05)；CAL組患兒的CRP、NT-proBNP均較無(wú)CAL組高(均P<0.05)；CAL組患兒較無(wú)CAL組容易出現(xiàn)皮疹(P<0.05)。兩組一般臨床特點(diǎn)的比較見表1。

表1 CAL組與無(wú)CAL組臨床特點(diǎn)的比較結(jié)果

2.2多因素Logistic回歸分析

以CAL為因變量，將發(fā)熱時(shí)間、皮疹、CRP、NT-proBNP為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：CRP、NT-proBNP是KD患兒急性期發(fā)生CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)；而發(fā)熱時(shí)間、皮疹與CAL的發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)，見表2。

表2 KD急性期合并CAL的多因素Logistic回歸分析

2.3 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲線比較

以特異度為橫坐標(biāo)，敏感度為縱坐標(biāo)，繪制ROC曲線，NT-proBNP較CRP有更大的曲線下面積。NT-proBNP水平曲線下面積為0.860(95%CI：0.783～0.938)，當(dāng)NT-proBNP水平預(yù)測(cè)界值為595.1pg/mL時(shí)，獲得最大約登指數(shù)為0.687，其敏感度為100.0%，特異度為68.6%；CRP水平曲線下面積為0.606(95%CI：0.425～0.787)，當(dāng)CRP水平預(yù)測(cè)界值為65.9mg/L時(shí)，獲得最大約登指數(shù)為0.291，其敏感度為52.9%，特異度為22.4%，見表3、見圖1。

表3 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲線下面積

圖1 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲線

3討論

3.1 KD與CAL的關(guān)系

KD是兒童期急性發(fā)熱出疹性疾病，病因尚不明確，可能與多種細(xì)菌及病毒感染[5]有關(guān)。KD的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱超過5天以上，并伴有球結(jié)膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、口唇改變、手足硬腫等。目前對(duì)KD的診斷尚無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物及影像學(xué)檢查手段，因此KD的確診依賴于臨床表現(xiàn)和排除其他臨床表現(xiàn)相似的病因。KD在急性期有嚴(yán)重的血管免疫炎癥反應(yīng)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化、細(xì)胞因子的激活和血管通透性的增加等，容易導(dǎo)致CAL[6]。有研究表明，靜注IVIG及阿司匹林的應(yīng)用使CAL的發(fā)生率由25%降低到約4%[7]。但對(duì)已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒，目前尚無(wú)較好的治療手段，因此早期發(fā)現(xiàn)CAL的有關(guān)危險(xiǎn)因素并給予及時(shí)干預(yù)是非常必要的。有研究表明，KD合并CAL的危險(xiǎn)因素主要有性別、年齡、臨床癥狀不典型、合并感染、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)及遺傳基因等[8]。在KD急性期患兒血清中，CRP、ESR和NT-proBNP水平可升高[9-10]。

3.2 CRP和NT-proBNP對(duì)KD合并CAL的預(yù)測(cè)作用

本研究顯示，CAL組CRP、NT-proBNP水平均較無(wú)CAL組有所增高(均P<0.05)。ROC曲線分析顯示，當(dāng)CRP>65.9mg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CAL具有一定的診斷價(jià)值，表明CRP明顯升高是KD合并CAL的危險(xiǎn)因素；當(dāng)NT-proBNP>595.1pg/mL時(shí)，其預(yù)測(cè)CAL具有一定的診斷價(jià)值，表明NT-proBNP明顯升高也是KD合并CAL的危險(xiǎn)因素。因此，檢測(cè)CRP和NT-proBNP水平對(duì)診斷KD患兒合并CAL有一定的參考價(jià)值。有研究表明，ESR在KD的急性期可升高，但在IVIG治療后也會(huì)出現(xiàn)升高，所以ESR不應(yīng)單獨(dú)用來(lái)監(jiān)測(cè)炎癥活動(dòng)[11]。有文獻(xiàn)表明，CRP更有助于評(píng)估冠狀病變的存在，而不僅僅有助于KD的初始診斷，并且NT-proBNP較CRP更有助于診斷KD[12]。本研究結(jié)果與該假設(shè)相符。

本研究顯示CRP水平是KD合并CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明CRP與KD合并CAL之間存在關(guān)聯(lián)。NT-proBNP是由心室肌細(xì)胞合成并釋放，心室擴(kuò)大、心室壁應(yīng)力增高均可使其分泌增加，具有利尿排鈉的作用[13]。KD患兒急性期的NT-proBNP水平會(huì)顯著上升，在恢復(fù)期降低，并且NT-proBNP水平與心功能水平呈負(fù)相關(guān)[14]。有研究顯示，在KD急性期，心臟左室收縮順應(yīng)性顯著降低，而在應(yīng)用IVIG治療后立即升高，這可能是NT-proBNP在KD急性期升高的原因[15]。Cho等[16]對(duì)KD與一般發(fā)熱患者對(duì)比顯示，KD急性期患者的NT-proBNP水平明顯高于其他發(fā)熱性疾病患者。Lin等[12]對(duì)NT-proBNP進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP可作為診斷KD的有用標(biāo)志物，其升高原因可能與KD引起的血管炎和心肌炎有關(guān)。Bilal等[17]研究顯示，NT-proBNP水平升高可預(yù)測(cè)KD合并CAL的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，KD患兒急性期NT-proBNP水平也是升高的，且NT-proBNP為CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明NT-proBNP與CAL之間存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，對(duì)KD患兒急性期血清CRP和NT-proBNP水平的評(píng)估有助于對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)，但本研究中KD合并CAL的病例數(shù)偏少，因此有待繼續(xù)收集相關(guān)病例并進(jìn)一步深入研究。