郭春麗 綜述，岳 旺 審校

(青島黃海學院，山東 青島 266427)

嘔吐是一個復雜的反射過程，胃腸疾病、妊娠、術后、顱內腫瘤等均可誘發(fā)，而癌癥放化療也是常見原因之一?！吨T病源候論·嘔吐候》記載：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔”。臨床以有物有聲謂之嘔，有物無聲謂之吐，無物有聲謂之干嘔。嘔吐是機體的保護性反射，但頻繁而劇烈嘔吐可致營養(yǎng)障礙、脫水、電解質紊亂及酸堿失衡等并發(fā)癥，癌放化療誘發(fā)的惡心嘔吐反應更會嚴重影響患者生活質量，使患者痛苦不堪，甚至被迫中斷治療?，F(xiàn)常用止吐藥多為化學制劑，雖有止吐效果，也存在不良反應大、使用范圍窄、需聯(lián)合用藥等諸多問題。姜，又稱生姜，為姜科植物塊莖，性味辛溫，可和胃、止嘔，是傳統(tǒng)治療惡心、嘔吐的中藥。孫思邈《備急千金要方·卷十六嘔吐噦逆》記載：“凡嘔者多食生姜，此是嘔家圣藥”。近年來，現(xiàn)代藥理學研究在生姜的止吐作用及作用機制方面取得了重要進展[1-3]，證實生姜單獨應用或與其他植物藥、礦物藥組合成藥對方劑均有良好的止吐效果，且有抗惡性腫瘤的作用，現(xiàn)就該領域的研究進展綜述如下。

1 生姜止吐經典方劑

生姜和中降逆，止嘔功良，歷來為醫(yī)家常用中藥。中醫(yī)在長期的醫(yī)療和生活實踐中，總結出諸多生姜治療嘔吐的單方，在民間廣為流傳，醫(yī)療書籍中亦有記載。《食醫(yī)心鏡》記載：“治嘔吐，百藥不差：生姜一兩，切如綠豆大，以醋漿七合，于銀器煎取四合，空腹和滓旋呷之”?！稇灹挤健酚涊d：“甘蔗汁加生姜和勻，溫熱服，療嘔吐”。中醫(yī)認為，藥物發(fā)揮作用不僅在于藥物本身，更重要的是與其他藥物配伍組方。作為中醫(yī)學方書鼻祖的《傷寒雜病論》中，應用生姜配伍的68首方劑多是取生姜降逆止嘔作用。生姜可解半夏、天南星、魚蟹鳥獸肉之毒，組方中調和諸藥，補中益氣，既擴大藥用范圍，又降低藥物毒物反應，發(fā)揮減毒增效作用。含生姜的代表性止吐經典方劑中，吳茱萸湯出自《傷寒論》，由吳茱萸、人參、生姜、大棗組成，可溫中補虛，降逆止嘔；小半夏湯出自《金匱要略》，由生姜、半夏組成，可化痰散飲，和胃降逆；橘皮湯出自《金匱要略》，由生姜、橘皮組成，可行滯，止嘔；半夏厚樸湯出自《金匱要略》，由生姜、半夏、厚樸、茯苓、蘇葉組成，可行氣散結，治嘔逆惡心；茯苓甘草湯出自《會約》卷四，由生姜、半夏、茯苓、甘草、陳皮、白術組成，可治水停心下，眩悸嘔吐。除此以外，與生姜配伍的止吐中藥方尚有數(shù)十種，如生姜瀉心湯、橘皮竹茹湯、小柴胡湯、大柴胡湯、旋覆代赭湯、大建中湯、二陳湯、溫膽湯、厚樸溫中湯等。生姜在止吐方劑中的應用，全面體現(xiàn)了其臨床應用價值。

2 生姜抗癌化療致惡心嘔吐作用

癌癥被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為21世紀影響人類生活和健康的三大主要疾病之一，致死率僅次于心血管病，且呈逐年上升趨勢?；熓悄壳爸委煱┌Y的核心手段之一，雖有一定療效，但會引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應。注射抗癌藥稀金屬鉑類(如順鉑)，致嘔率甚至可達100%，嚴重影響患者的生活質量和治療效果，需進行抗嘔吐治療?，F(xiàn)用消化系化學止吐藥主要有7類：多巴胺(DA)Ⅱ型(D2)拮抗藥胃復安、組胺Ⅰ型(H1)拮抗藥苯海拉明、膽堿(M)拮抗藥東莨菪堿、5-羥色胺(5-HT)Ⅲ型拮抗藥昂丹司瓊、速激肽Ⅰ型(NK1)拮抗藥阿瑞吡坦、鈣離子(Ca2+)通道拮抗藥桂利嗪，大麻素Ⅰ型(CB1)止吐藥四氫大麻酚(THC)因麻醉倫理待上市[4]。而生姜作為傳統(tǒng)中藥，其用于治療惡心、嘔吐已有千年應用史。

動物實驗證實，在新型水貂嘔吐模型中，生姜灌胃對化療藥順鉑、胃腸道刺激藥硫酸銅所致的嘔吐反應有抑制作用[5-6]。臨床試驗中，RYAN等[7]對600多例腫瘤化療患者進行隨機雙盲試驗，證實每天補充0.5～1.0 g生姜可顯著降低癌化療引起的急性嘔吐。此外，生姜貼敷、隔姜灸等外用亦可有效減輕癌化療患者惡心、嘔吐程度[8-9]。作為天然止吐中藥，生姜不僅對惡心、嘔吐反應抑制作用明顯，而且安全、廉價、方便、易得，既能避免化學止吐藥劑的不良反應，同時又有較好的保健功效，對癌癥治療有減毒增效作用。

3 姜辣素止吐作用研究

3.1姜辣素的化學結構 生姜含有多種活性物質，化學成分可歸屬為3類：姜揮發(fā)油、二苯基庚烷和姜辣素[10]。姜辣素是生姜止吐的主要有效部位，其物質分子結構中均含有3-甲氧基-4-羥基苯基官能團，根據連接烴鏈的不同，分為姜酚、姜烯酚、副姜油酮、姜酮等不同類型，化學結構式見圖1。

圖1 姜辣素結構示意圖

3.2姜辣素對惡心嘔吐反應的防治作用 姜辣素作為生姜中特有的辛辣活性成分，是生姜抗嘔吐的關鍵和研究熱點。王耀霞等[11]在新型水貂嘔吐模型和經典大鼠異嗜高嶺土模型中證實，姜辣素對1-苯基雙胍鹽酸鹽(PBG)和阿撲嗎啡誘發(fā)的嘔吐均有抑制作用，并呈一定的劑量效應關系。PBG為5-HT特異性受體激動劑，使5-HT大量釋放入血，進而刺激延髓化學感受區(qū)而引起嘔吐；阿撲嗎啡則通過激動DA受體誘發(fā)嘔吐行為[12]。上述研究結果顯示，姜辣素有止吐作用，其機制可能涉及5-HT和DA受體系統(tǒng)。

盡管這些研究證實姜辣素具有良好的止吐功效，但也提示姜辣素單一制備的藥效仍不理想，止吐效果低于昂丹司瓊、胃復安等部分化學藥物。為擴大療效并減少不良反應，姜辣素與其他中藥以組合物形式抗嘔吐的研究成為新的關注方向。

3.3姜辣素組合物藥對防治惡心嘔吐的研究

3.3.1姜辣素與植物藥提取物組合防治惡心嘔吐 中藥分為植物藥、動物藥和礦物藥。作為植物藥的生姜與其他植物藥配伍治療嘔吐的藥對方劑早有記載，如《傷寒論》中“生姜+半夏”、《金貴要略》中“生姜+橘皮”。現(xiàn)代藥理學研究已證實，姜辣素作為生姜的主要止吐活性成分，與傳統(tǒng)植物中藥提取物組合后，抗癌止吐效果優(yōu)于單獨應用姜辣素。龍騰騰等[3]將姜辣素與蓮子提取物組合，觀察到該組合物對順鉑、阿撲嗎啡、硫酸銅致水貂嘔吐均有明顯的抑制作用，同時對小鼠S180肉瘤、艾氏腹水瘤亦有很好的抑制作用。趙成健等[13]在水貂嘔吐模型證實，姜辣素與厚樸提取物組合可抑制嘔吐反應，急性毒性實驗未觀察到其對機體產生的毒性反應。此外，姜辣素與高良姜、茯苓、楷木、蘆根、紫蘇葉、黃連等植物藥提取物的聯(lián)合抗癌止吐作用也已被報道[14-18]。

3.3.2姜辣素與礦物藥組合物防治惡心嘔吐 礦物藥自古為中藥材的重要組成部分，在中醫(yī)藥學的發(fā)展上有獨特作用。不同于植物藥和動物藥，礦物藥為無生命成分，在生物體內不存在。代赭石與伏龍肝為礦物藥中的經典止吐劑。《本草綱目》記載，代赭石“味寒，無毒，降逆止嘔”。伏龍肝，又名灶心土，抗嘔吐已有千年應用史，《本草便讀》稱之為“嘔家圣藥”，與生姜齊名。研究已證實，姜辣素與伏龍肝、代赭石等組合，抗嘔吐效果優(yōu)于單獨應用姜辣素。礦物藥中發(fā)揮主要藥物作用的是金屬離子，可與植物藥之間發(fā)生配位反應形成配合物，較純有機成分和無機金屬離子更能全面地代表中藥的活性作用核心。已有實驗證實，姜辣素與稀土金屬元素鈰組合的抗嘔吐效果顯著[19]。

中藥不同于西藥，成分復雜，每一味中藥都是一個多成分的集合體系，具有奇妙而獨特的作用；而組合物更是復雜深奧，藥與藥之間相互作用，使其原有活性部位和性能發(fā)生改變，從而產生不同效果。姜辣素與植物藥、礦物藥組合成藥對方劑，既可增強止吐效果，又能擴大止吐譜，減少不良反應。

4 姜辣素止吐作用機制

嘔吐是由神經通路、神經介質和受體參與的復雜反射過程，嘔吐相關神經介質包括5-HT、P物質、DA等，嘔吐中樞、消化道、化學感受區(qū)分布著上述介質受體[20]。生姜辛辣成分可阻斷5-HT3受體，但這些辛辣成分在化學結構上與已知的5-HT3受體拮抗劑不同。可以推測，阻斷5-HT3受體可能是生姜及其成分止吐作用機制之一，而姜辣素的止吐機制不僅限于對5-HT3受體發(fā)生作用[21]。胡許欣等[22]在順鉑致大鼠異嗜模型和小鼠胃排空模型中，證實生姜中含有的活性物質既能阻斷中樞或外周5-HT3受體，也能直接作用于胃腸道的M3膽堿受體，從而發(fā)揮其止吐效應。動物實驗表明，順鉑可致水貂回腸區(qū)5-HT、DA和P物質水平顯著增加，而給予姜辣素后3種介質均減少，水貂干嘔和嘔吐次數(shù)降低，提示姜辣素可能抑制順鉑誘導的嘔吐相關介質在中樞或外周水平的升高，從而發(fā)揮止吐效應[23]。

姜辣素止吐機制與NK1等受體對胞外(第一信使P物質)、胞內(第二信使Ca2+)和核內即刻早期生物基因(第三信使c-fos)控制嘔吐共同作用的信號靶點相關[24]，需進一步明確其抗嘔吐作用的其他靶點及分子生物學機制。

5 小 結

嘔吐是人類難忍的痛苦反應，尤其以癌癥放化療致惡心嘔吐最難以忍受。全球每年至少有28萬癌癥患者需接受抗嘔吐治療。生姜自古被醫(yī)家視為藥食同源的保健食品，有開胃健脾、活血解毒、抗癌止吐等生物活性，《本草經注集》最早記載了其“止嘔吐”功效。生姜安全無毒，在癌癥患者放化療中具有止吐、減毒增效作用，顯示出天然藥物的優(yōu)勢。姜辣素與植物藥、礦物藥等組合成藥對方劑的止吐效果顯著，但其發(fā)揮止吐作用的活性成分尚不清楚。對生姜組合物方劑中活性成分進行研究，進一步揭示生姜止吐作用機制，創(chuàng)制高效低毒、價格低廉、多靶點、易于推廣的止吐新藥將是今后的研究發(fā)展方向，天然藥物在臨床抗嘔吐治療中應具有廣闊的發(fā)展前景。