邱磊，楊銘，郭曉燕，薛玲娜，王鈺，馬改霞，田黎明，張少言，鹿振輝

基于數(shù)據(jù)挖掘的腎綜合征出血熱中醫(yī)證治組方規(guī)律研究

邱磊，楊銘，郭曉燕，薛玲娜，王鈺，馬改霞，田黎明，張少言，鹿振輝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

采用數(shù)據(jù)挖掘方法探索腎綜合征出血熱（HFRS）的中藥復(fù)方用藥規(guī)律。檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science和Wiley Online Library收錄的1989年1月1日－2019年6月1日中醫(yī)治療HFRS的臨床研究文獻(xiàn)，人工閱讀文獻(xiàn)后收集中藥復(fù)方，經(jīng)過數(shù)據(jù)規(guī)范化處理后建立中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫，然后運(yùn)用BK算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法挖掘其用藥規(guī)律。共篩選出文獻(xiàn)469篇，涉及中藥復(fù)方216首。篩選出氣營兩燔證24個(gè)高頻藥物、15個(gè)核心藥對和5個(gè)基本方，瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證22個(gè)高頻藥物、19個(gè)核心藥對和3個(gè)基本方，腎氣不固證16個(gè)高頻藥物、8個(gè)核心藥對和1個(gè)基本方，氣陰兩傷證17個(gè)高頻藥物和4個(gè)核心藥對。HFRS發(fā)熱期治以清氣解毒、涼營活血，用藥以清營湯為主，佐以疏散風(fēng)熱、活血止血等藥物；少尿期治以泄熱通腑，涼血逐瘀，兼顧養(yǎng)陰，用藥參照犀角地黃湯、桃核承氣湯、調(diào)胃承氣湯等，重視清熱涼血藥、瀉下藥和利水滲濕藥的配伍；多尿后期腎氣不固者治以補(bǔ)腎培元、固攝保津，用藥以補(bǔ)益藥、收澀藥為主；恢復(fù)期治以益氣養(yǎng)陰、扶助正氣，用藥以益氣養(yǎng)陰藥為主，佐以理氣、化濕藥。

腎綜合征出血熱；數(shù)據(jù)挖掘；BK算法；復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)；用藥規(guī)律

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是一種由漢坦病毒引起的以發(fā)熱、出血、急性腎功能損害為主要特征的傳染病[1]。HFRS是自然疫源性人畜共患傳染病，以鼠類為主要宿主進(jìn)行攜帶和傳播[2]，有動(dòng)物源性傳播、螨媒傳播和垂直傳播3種方式[3-5]。全球累計(jì)70多個(gè)國家都有HFRS相關(guān)報(bào)道[6]。2016年有報(bào)道顯示，自1950年以來，中國已報(bào)告超過165萬例患者，其中死亡病例超過47 000例，總病死率約2.89%[7]。該病起病突然，進(jìn)展迅速，危重率和病死率高[8-9]。目前HFRS以對癥治療為主，缺乏有可靠療效的疫苗和抗病毒藥物，故需積極尋找新的有效治療方案。HFRS屬中醫(yī)學(xué)“疫病”“疫疹”“疫斑熱”等范疇，多項(xiàng)研究顯示中醫(yī)藥分期辨治HFRS療效確切[10-16]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析近30年中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療HFRS的臨床研究文獻(xiàn)，總結(jié)其用藥規(guī)律，為臨床辨治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Wiley Online Library收錄的1989年1月1日－2019年6月1日中醫(yī)治療HFRS相關(guān)文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例，檢索式：（SU=中醫(yī) OR SU=中藥 OR SU=中醫(yī)藥 OR SU=中西醫(yī)結(jié)合）AND（SU=流行性出血熱 OR SU=腎綜合征出血熱）。英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例，檢索式：(traditional Chinese medicine [Title/Abstract] OR Chinese medicine compound [Title/Abstract] OR Chinese herb [Title/Abstract] OR Integrated Traditional Chinese and Western Medicine [Title/Abstract]) AND (HFRS [Title/Abstract] OR Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome [Title/Abstract])。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①中藥復(fù)方治療HFRS的臨床研究；②病例數(shù)≥10例，且具備陽性結(jié)果和前后對照的療效分析；③病名、診斷須符合《流行性出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS278－2008）；④臨床以中醫(yī)為主要治療措施，且報(bào)道完整的中醫(yī)處方，或臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥治療。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述類、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類、碩博論文；②前后對照療效評估不明確的文獻(xiàn)；③一稿多投計(jì)有效文獻(xiàn)1篇；④復(fù)方組成不完整的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立

采用NoteExpress 3.2.0.7276軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，按納排標(biāo)準(zhǔn)取舍。采用Excel16.0建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，由2人獨(dú)立、交叉核對以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，包括文獻(xiàn)信息（文獻(xiàn)題目、作者、文獻(xiàn)來源及發(fā)表日期等）、臨床信息（病例數(shù)、分期、中醫(yī)證型、治則、處方、組成）等。

1.5 證候分型及中藥復(fù)方篩選

依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》（GB/T16751.2－1997）和《證素辨證學(xué)》[17]，課題組結(jié)合臨床實(shí)踐對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行術(shù)語規(guī)范化處理?；谧C候特點(diǎn)、疾病分期、臟腑病位、氣血津液損傷特點(diǎn)和衛(wèi)氣營血辨證，提煉不同文獻(xiàn)中涉及的共性病機(jī)特征，將相似證型進(jìn)行規(guī)范整合，刪除少數(shù)特殊證型，分為氣營兩燔證（發(fā)熱期），瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證（少尿期），腎氣不固證（多尿期），氣陰兩傷證（恢復(fù)期）。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照《中華人民共和國藥典》[18]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“瓜蔞仁”規(guī)范為“瓜蔞子”，“杏仁”規(guī)范為“苦杏仁”，“蘇子”規(guī)范為“紫蘇子”等。參照《中藥學(xué)》[19]進(jìn)行中藥性味歸經(jīng)及功效分類。

1.7 數(shù)據(jù)挖掘方法

1.7.1 BK算法

使用改良的BK算法[20]對中藥復(fù)方進(jìn)行基本方（BF）的挖掘。根據(jù)BK算法要求，設(shè)定置信度（CBWN）和支持度（SBCα）評價(jià)基本方可信度。此外，有藥物使用的網(wǎng)絡(luò)支持度（support＝每兩藥間配伍頻次/處方數(shù)）和基本方的含藥數(shù)需要確定。本文根據(jù)不同證型分別建立相應(yīng)藥物配伍網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)課題組前期研究基礎(chǔ)[21-22]，設(shè)定“氣營兩燔證”“瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證”及“腎氣不固證”藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的二值化support閾值分別為0.1、0.085、0.085，設(shè)定最小含藥數(shù)為6，進(jìn)行基本方挖掘分析。

1.7.2 復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法

采用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法[23]進(jìn)行HFRS中藥復(fù)方核心藥對發(fā)現(xiàn)研究，該方法采用基于信息熵的互信息方法進(jìn)行相關(guān)性評估，引入隨機(jī)置換檢驗(yàn)（RPT）自動(dòng)確定關(guān)聯(lián)度的顯著性閾值，在此基礎(chǔ)上建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，通過計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的中心性信息對中醫(yī)方劑的核心藥對進(jìn)行挖掘。

首先進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性評估，用軟件導(dǎo)入復(fù)方數(shù)據(jù)，取RPT重排次數(shù)為2000，檢驗(yàn)水準(zhǔn)＝0.05，雙陽率＝0.01，初步篩選在0.05顯著性水平上的藥對；再以藥物為節(jié)點(diǎn)，正相關(guān)度量函數(shù)（Xi，Xj）為邊，建立藥物配伍網(wǎng)絡(luò)；分別計(jì)算配伍網(wǎng)絡(luò)的中心度（Degree）、相對中心度（RDC）。然后以藥物的RDC為調(diào)整因子，結(jié)合正相關(guān)關(guān)聯(lián)函數(shù)，計(jì)算核心藥對關(guān)聯(lián)度值（AVCH），根據(jù)閾值篩選出核心藥對。

1.8 數(shù)據(jù)分析

使用處方分析系統(tǒng)PA（V2.0）軟件[24]進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。該系統(tǒng)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科研發(fā)并取得國家計(jì)算機(jī)軟件著作權(quán)（軟著登記號2017SR012498）。將中藥復(fù)方數(shù)據(jù)輸入Excel16.0后導(dǎo)入處方分析系統(tǒng)，生成中藥復(fù)方描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果（藥物使用頻次）、核心藥對和基本方。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)檢索獲得文獻(xiàn)，其中CNKI 506篇、維普網(wǎng)509篇、萬方數(shù)據(jù)507篇、CBM 313篇，英文數(shù)據(jù)庫均0篇。合并、去重并按納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到文獻(xiàn)469篇。

2.2 證型分類

469篇文獻(xiàn)涉及有效復(fù)方216首，其中氣營兩燔證72首，瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證79首，腎氣不固證46首，氣陰兩傷證19首。

2.3 用藥規(guī)律分析

2.3.1 氣營兩燔證

氣營兩燔證72首復(fù)方共使用中藥122種，其中頻次≥8的中藥共有24味，見表1。按功效分為清熱解毒藥（金銀花、連翹、板藍(lán)根、大青葉）、清熱瀉火藥（石膏、知母、蘆根、竹葉、梔子）、清熱涼血藥（生地黃、牡丹皮、玄參、赤芍、水牛角）、清熱燥濕藥（黃芩、黃連）、疏散風(fēng)熱藥（牛蒡子、薄荷）、攻下藥（大黃）、活血調(diào)經(jīng)藥（丹參）、涼血止血藥（白茅根）、補(bǔ)氣藥（甘草）、補(bǔ)陰藥（麥冬）、清化痰熱藥（桔梗）。共篩選出5個(gè)基本方，CBWN為0.435～0.509，SBC0.8為0.100～0.186，見表2。通過正相關(guān)度量函數(shù)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性評估，在0.05的顯著性水平上共得到144個(gè)藥對，計(jì)算AVCH值，以0.5為閾值篩選出核心藥對15個(gè)，結(jié)果見表3。

表1 中藥治療HFRS氣營兩燔證高頻藥物（頻次≥8）

序號藥名頻次 序號藥名頻次 1金銀花50 13蘆根18 2連翹43 14赤芍18 3石膏41 15竹葉17 4甘草36 16大青葉16 5知母34 17白茅根13 6生地黃33 18水牛角12 7牡丹皮32 19大黃11 8板藍(lán)根29 20黃連11 9玄參25 21梔子10 10丹參23 22桔梗10 11黃芩23 23牛蒡子 8 12麥冬19 24薄荷 8

表2 HFRS氣營兩燔證基本方可信度評價(jià)

編號含藥數(shù)組成CBWNSBC0.8 BF1 6 生地黃，梔子，牡丹皮，石膏，連翹，金銀花0.4980.186 BF2 7 丹參，甘草，白茅根，知母，石膏，連翹，金銀花0.4900.129 BF3 7 桔梗，牡丹皮，玄參，甘草，竹葉，連翹，金銀花0.4350.100 BF4 8 生地黃，大青葉，牡丹皮，甘草，知母，石膏，連翹，金銀花0.5090.129 BF510 生地黃，板藍(lán)根，牡丹皮，玄參，甘草，知母，石膏，竹葉，連翹，金銀花0.4860.157

表3 中藥治療HFRS氣營兩燔證核心藥對（AVCH＞0.5）

藥對AVCH 藥對AVCH 知母-石膏1.153 3 牡丹皮-赤芍0.603 1 連翹-金銀花1.062 8 生地黃-赤芍0.582 7 生地黃-牡丹皮0.862 8 玄參-黃連0.550 9 生地黃-玄參0.843 5 蘆根-金銀花0.521 8 玄參-石膏0.807 3 柴胡-黃芩0.515 0 甘草-連翹0.799 9 蘆根-連翹0.514 8 甘草-知母0.709 6 桂枝-麻黃0.510 3 知母-連翹0.655 1

2.3.2 瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證

瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證79首復(fù)方共使用中藥135種，其中頻次≥9的中藥共有22味，見表4。按功效分為攻下藥（大黃、芒硝）、清熱涼血藥（生地黃、赤芍、牡丹皮、玄參、水牛角）、活血調(diào)經(jīng)藥（丹參、桃仁）、清熱瀉火藥（知母、石膏）、清熱解毒藥（金銀花）、涼血止血藥（白茅根）、利水滲濕藥（茯苓、澤瀉、豬苓）、利尿通淋藥（車前子、木通、滑石）、理氣藥（枳實(shí)）、補(bǔ)氣藥（甘草）、補(bǔ)陰藥（麥冬）。共篩選出3個(gè)基本方，CBWN為0.383～0.449，SBC0.8為0.063～0.101，結(jié)果見表5。通過正相關(guān)度量函數(shù)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性評估，在0.05的顯著性水平上共得到106個(gè)藥對，計(jì)算AVCH值，以0.5為閾值篩選出核心藥對19個(gè)，結(jié)果見表6。

表4 中藥治療HFRS瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證高頻藥物（頻次≥9）

序號藥名頻次 序號藥名頻次 1大黃61 12澤瀉19 2生地黃44 13茯苓17 3芒硝42 14甘草16 4麥冬33 15車前子14 5丹參32 16木通13 6白茅根31 17滑石13 7赤芍30 18豬苓13 8牡丹皮28 19知母12 9玄參28 20水牛角 9 10桃仁26 21石膏 9 11枳實(shí)20 22金銀花 9

表5 HFRS瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證基本方可信度評價(jià)

編號含藥數(shù)組成CBWNSBC0.8 BF6 7 大黃，生地黃，玄參，牡丹皮，赤芍，知母，石膏0.3830.063 BF7 8 大黃，生地黃，牡丹皮，赤芍，白茅根，滑石，車前子，麥冬0.4020.076 BF810 大黃，桃仁，芒硝，生地黃，玄參，牡丹皮，赤芍，丹參，白茅根，麥冬0.4490.101

表6 中藥治療HFRS瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證核心藥對（AVCH＞0.5）

藥對AVCH 藥對AVCH 大黃-芒硝0.795 7 澤瀉-豬苓0.540 0 生地黃-麥冬0.767 9 滑石-車前子0.539 3 澤瀉-茯苓0.707 1 知母-黃柏0.536 1 牡丹皮-赤芍0.657 5 玄參-麥冬0.526 4 生地黃-赤芍0.630 4 滑石-茯苓0.520 0 生地黃-玄參0.630 0 牡丹皮-知母0.520 0 知母-石膏0.622 8 生地黃-知母0.518 4 生地黃-牡丹皮0.585 8 澤瀉-黃柏0.509 9 赤芍-車前子0.569 9 桃仁-芒硝0.505 1 白茅根-車前子0.545 5

2.3.3 腎氣不固證

腎氣不固證46首復(fù)方共使用中藥97種，其中頻次≥9的中藥有16味，見表7。按功效分為補(bǔ)氣藥（山藥、黨參、黃芪）、補(bǔ)陽藥（益智仁、菟絲子）、補(bǔ)陰藥（麥冬、枸杞子）、補(bǔ)血藥（熟地黃）、清熱涼血藥（牡丹皮、生地黃）、收澀藥（山萸肉、五味子、桑螵蛸、覆盆子）、利水滲濕藥（茯苓、澤瀉）。

共篩選出1個(gè)基本方：五味子、山萸肉、山藥、枸杞子、桑螵蛸、熟地黃、益智仁、茯苓、麥冬。CBWN＝0.483，SBC0.8＝0.065。通過正相關(guān)度量函數(shù)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性評估，在0.05的顯著性水平上共得到12個(gè)藥對，計(jì)算AVCH值，以0.4為閾值篩選出核心藥對8個(gè)，結(jié)果見表8。

表7 中藥治療HFRS腎氣不固證高頻藥物（頻次≥9）

序號藥名頻次 序號藥名頻次 1山藥33 9黨參15 2熟地黃28 10澤瀉15 3麥冬28 11枸杞子14 4山萸肉25 12益智仁14 5茯苓23 13生地黃13 6五味子19 14覆盆子11 7牡丹皮17 15黃芪11 8桑螵蛸16 16菟絲子 9

表8 中藥治療HFRS腎氣不固證核心藥對（AVCH＞0.4）

藥對AVCH 藥對AVCH 山萸肉-山藥0.736 0 澤瀉-牡丹皮0.506 0 山藥-熟地黃0.706 9 陳皮-黃芪0.429 3 五味子-麥冬0.691 2 覆盆子-陳皮0.426 0 桑螵蛸-熟地黃0.578 8 覆盆子-金櫻子0.412 8

2.3.4 氣陰兩傷證

氣陰兩傷證19首復(fù)方共使用中藥78種，其中頻次≥4的中藥共有17味，見表9。按功效分為補(bǔ)陰藥（麥冬、玉竹、石斛）、補(bǔ)血藥（熟地黃、當(dāng)歸）、補(bǔ)氣藥（山藥、白術(shù)、黨參、人參、甘草、黃芪）、清熱涼血藥（生地黃、牡丹皮）、利水滲濕藥（茯苓、澤瀉）、收澀藥（五味子）、化濕藥（白扁豆）。

由于復(fù)方數(shù)量少故不進(jìn)行基本方分析。通過正相關(guān)度量函數(shù)進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性評估，在0.05的顯著性水平上共得到10個(gè)藥對，計(jì)算AVCH值，以0.4為閾值篩選出核心藥對4個(gè)，結(jié)果見表10。

2.4 性味歸經(jīng)分析

4個(gè)證型涉及中藥的性味歸經(jīng)分布見表11～表13。

表9 中藥治療HFRS氣陰兩傷證高頻藥物（頻次≥4）

序號藥名頻次 序號藥名頻次 1麥冬12 10熟地黃5 2生地黃 9 11玉竹5 3牡丹皮 8 12甘草5 4茯苓 8 13白扁豆5 5山藥 7 14當(dāng)歸4 6白術(shù) 7 15澤瀉4 7五味子 6 16石斛4 8黨參 6 17黃芪4 9人參 5

表10 中藥治療HFRS氣陰兩傷證核心藥對（AVCH＞0.4）

藥對AVCH 藥對AVCH 陳皮-黃芪0.629 5 山萸肉-熟地黃0.480 3 玉竹-白扁豆0.543 4 枸杞子-麥芽0.460 6

表11 HFRS各證型涉及中藥藥性分布[頻次（%）]

證型例數(shù)寒熱溫涼平 氣營兩燔12264（52.46）0（0）34（27.87） 6（4.92）18（14.75） 瘀熱互結(jié)、陰傷津虧13576（56.30）2（1.48）31（22.96） 5（3.70）21（15.56） 腎氣不固 9734（35.05）3（3.09）33（34.02） 5（5.15）22（22.68） 氣陰兩傷 7835（44.87）2（2.56）26（33.33） 0（0）15（19.23）

表12 HFRS各證型涉及中藥藥味分布[頻次（%）]

證型例數(shù)甘苦酸辛咸澀淡 氣營兩燔12249（40.16）61（50.00）7（ 5.74）45（36.89） 8（6.56）5（4.10）9（7.38） 瘀熱互結(jié)、陰傷津虧13568（50.37）70（51.85）7（ 5.19）33（24.44）14（10.37）5（3.70）9（6.67） 腎氣不固 9765（67.01）33（34.02）9（ 9.28）26（26.80） 8（ 8.25）5（5.15）6（6.19） 氣陰兩傷 7850（64.10）28（35.90）9（11.54）20（25.64） 6（ 7.69）3（3.85）3（3.85）

表13 HFRS各證型涉及中藥歸經(jīng)分布[頻次（%）]

證型例數(shù)肝經(jīng)心經(jīng)脾經(jīng)肺經(jīng)腎經(jīng)膽經(jīng)小腸經(jīng)胃經(jīng)大腸經(jīng)膀胱經(jīng) 氣營兩燔12251（41.80）44（36.07）37（30.33）59（48.36）23（18.85）9（7.38）12（9.84）55（45.08）17（13.93）12（ 9.84） 瘀熱互結(jié)、陰傷津虧13551（37.78）52（38.52）41（30.37）64（47.41）41（30.37）8（5.93）10（7.41）53（39.26）20（14.81）16（11.85） 腎氣不固 9735（36.08）29（29.90）42（43.30）44（45.36）47（48.45）4（4.12） 4（4.12）34（35.05） 8（8.25）11（11.34） 氣陰兩傷 7828（35.90）30（38.46）34（43.59）33（42.31）30（38.46）7（8.97） 2（2.56）32（41.03） 7（ 8.97） 4（5.13）

3 討論

HFRS是一種全身性炎癥反應(yīng)綜合征，分為發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期5個(gè)階段[25]。本病衛(wèi)氣營血傳變極其迅速，在氣分或衛(wèi)分階段，邪熱多已波及營分，常重疊兼夾、兩證并見[10]，氣營兩燔證主要出現(xiàn)在發(fā)熱期。本研究顯示，HFRS氣營兩燔證的治療原則是清氣解毒、涼營活血，用藥以瀉火解毒、清熱涼血藥物為主，佐以疏散風(fēng)熱、活血止血等藥物。結(jié)果主要包含金銀花、連翹、知母、石膏、生地黃、牡丹皮、玄參、赤芍等常用藥物組合，與《溫病條辨》清營湯擬方思路一致。其中金銀花、連翹、知母、石膏使用頻率最高，正如葉天士《溫?zé)嵴摗贰暗綒夥娇汕鍤?，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，清營湯能夠減少內(nèi)毒素致熱家兔的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放，減少對體溫中樞的刺激來達(dá)到解熱效應(yīng)，通過調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)及血漿血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α平衡，抑制血液的凝固來達(dá)到活血化瘀的作用[26]。有臨床報(bào)道顯示，膿毒癥急性腎損傷患者口服清營湯能夠減輕全身炎癥反應(yīng)，在一定程度上對腎功能起到保護(hù)作用[27]。因此，以清營湯為主佐以疏散風(fēng)熱、活血止血等藥物對于減輕HFRS發(fā)熱期急性腎功能損傷有重要指導(dǎo)意義。

至少尿期，熱毒由氣入營血，熱與血搏，血熱妄行，瘀熱搏結(jié)于陽明，致陰津虧損，表現(xiàn)為瘀熱互結(jié)、陰傷津虧證。分析結(jié)果表明，本證用藥以瀉下藥、瀉火涼血解毒、活血調(diào)經(jīng)、利水滲濕、利尿通淋藥等為主。治療原則應(yīng)為泄熱通腑，涼血逐瘀，兼顧養(yǎng)陰。尤當(dāng)重視清熱涼血藥（生地黃、牡丹皮、赤芍）、攻下藥（大黃、芒硝）和利水滲濕藥（茯苓、澤瀉、豬苓等）的配伍使用，意在涼血化瘀、通利二便，使熱毒、瘀血從二便排出。用藥配伍體現(xiàn)了犀角地黃湯、桃核承氣湯、調(diào)胃承氣湯等經(jīng)典方劑的辨治思路，切中少尿期疫毒內(nèi)陷、瘀熱互結(jié)于下焦的病機(jī)。苦降寒涼之品應(yīng)當(dāng)中病即止，需佐以甘涼之品養(yǎng)陰生津（麥冬）。然臨證用藥需謹(jǐn)守藥性平衡，HFRS患者多有明顯消化道癥狀，而苦寒易敗脾胃陽氣，故佐使藥可酌情選用附子、肉桂等溫?zé)嶂套o(hù)中焦，以防疫毒冰伏、耗傷陽氣之弊。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，犀角地黃湯可明顯下調(diào)TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)，抑制單核-巨噬細(xì)胞激活，削弱其趨化作用及吞噬作用，減少白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-10、前列腺素E2、磷脂酶A2、白三烯B4等炎癥因子表達(dá)[28-30]，減少體內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、一氧化氮、超氧化物歧化酶和丙二醛含量[28，31]，可防止過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，抑制線粒體鈣內(nèi)流，減少線粒體鈣超載，從而減少炎癥及細(xì)胞死亡。這對于抑制HFRS“炎癥因子風(fēng)暴”有重要價(jià)值[25]。

從少尿期轉(zhuǎn)入多尿期者，疫毒勢弱，正氣漸復(fù)，邪少虛多。對多尿后期腎氣不固者，治應(yīng)補(bǔ)腎培元、固攝保津，用藥以補(bǔ)益藥、收澀藥為主，佐以利水滲濕藥、清熱涼血藥以祛除余邪。進(jìn)入恢復(fù)期，疫毒已去，正氣未復(fù)，稟賦弱、后天不足或經(jīng)歷危重階段者多有氣陰虧損，治應(yīng)益氣養(yǎng)陰、扶助正氣，用藥多選平和之品，以益氣養(yǎng)陰藥為主，佐以理氣、化濕藥等。

由于HFRS發(fā)病地點(diǎn)及時(shí)間、暴發(fā)持續(xù)時(shí)間等不易預(yù)測，容易迅速轉(zhuǎn)為危重癥，多需要緊急處理，因此制定中醫(yī)應(yīng)急診療方案的時(shí)限短暫，而短時(shí)間內(nèi)很難完成中醫(yī)證候規(guī)律研究和開展規(guī)范隨機(jī)對照臨床研究。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法分析HFRS中醫(yī)辨治規(guī)律，得到了HFRS的4種證型及其對應(yīng)的用藥頻次、基本方、核心藥對等，結(jié)果符合溫病經(jīng)典理論和臨床實(shí)踐，可為此類急性傳染病的中醫(yī)應(yīng)急診療方案提供證治組方思路參考。但數(shù)據(jù)挖掘得到的組方和配伍規(guī)律有一定局限性，須通過臨床實(shí)踐進(jìn)行客觀評價(jià)。今后需提高HFRS文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量，繼續(xù)優(yōu)化算法，提升挖掘結(jié)果可信度，同時(shí)迫切需要完成高質(zhì)量臨床研究以明確中藥復(fù)方的療效和安全性，以期通過循證醫(yī)學(xué)明確中醫(yī)藥辨治HFRS的療效，發(fā)揮中醫(yī)分期辨治HFRS的特色和優(yōu)勢。

[1] 白晶晶,王曉南,官旭華,等.876例腎綜合征出血熱患者的流行病學(xué)和臨床特征的回顧性分析[J].中華疾病控制雜志,2017,21(6)：594-597.

[2] ERMONVAL M, BAYCHELIER F, TORDO N. What do we know about how hantaviruses interact with their different hosts?[J]. Viruses, 2016,8(8)：223.

[3] 邢遠(yuǎn),蔡正華,侯鐵軍,等.3090例腎綜合征出血熱患者臨床特征及發(fā)病危險(xiǎn)因素分析[J].中國地方病學(xué)雜志,2013,32(1)：91-94.

[4] 劉紅,易波,李青,等.一起作業(yè)場所腎綜合征出血熱聚集性發(fā)病的調(diào)查研究[J].疾病監(jiān)測,2008,23(4)：212-214.

[5] YU X J, TESH R B. The role of mites in the transmission and maintenance of Hantaan virus (Hantavirus：Bunyaviridae)[J]. J Infect Dis,2014,210(11)：1693-1699.

[6] 白雪帆,王平忠.腎綜合征出血熱和漢坦病毒肺綜合征研究進(jìn)展[J].中國病毒病雜志,2011,1(4)：241-245.

[7] JIANG H, DU H, WANG L M, et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome：pathogenesis and clinical picture[J]. Front Cell & Infect Microbiol,2016,6：1.

[8] ZHANG S, WANG S, YIN W, et al. Epidemic characteristics of hemorrhagic fever with renal syndrome in China, 2006–2012[J]. BMC Infectious Diseases,2014,14(1)：384.

[9] CONNOLLY-ANDERSEN A M, AHLM K, AHLM C, et al. Puumala virus infections associated with cardiovascular causes of death[J]. Emerging Infectious Diseases,2013,19(1)：126-128.

[10] 周仲瑛,金妙文,符為民,等.中醫(yī)藥治療流行性出血熱1127例的臨床分析[J].中國醫(yī)藥學(xué)報(bào),1988,3(4)：11-16,78-79.

[11] 萬蘭清,馬超英,耿耘,等.開閉固脫法為主治療流行性出血熱休克100例臨床研究[J].中國胸心血管外科臨床雜志,1996,3(4)：9-12.

[12] 郝向春,馬素娟,陳玉良.清瘟敗毒飲治療流行性出血熱120例臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2001,8(1)：45-46.

[13] 張玉江,李洪棟,王巧林.中西醫(yī)結(jié)合治療腎綜合征出血熱臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2003,4(12)：709-710.

[14] 鐘志明,李雅琴.中西醫(yī)結(jié)合治療流行性出血熱心肌損害62例[J].中醫(yī)雜志,2005,46(12)：925-926.

[15] 解新科,戴侃記,王靜.清瘟通腑湯治療腎綜合征出血熱52例療效分析[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,29(6)：34-35.

[16] 鄭志剛,張志勇,蘇素真.中西醫(yī)結(jié)合辨證治療流行性出血熱178例[J].福建中醫(yī)藥,2008,39(1)：43-44.

[17] 朱文鋒.證素辨證學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2008：162.

[18] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[19] 高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2014.

[20] 楊銘,田雨,陳佳蕾,等.BK算法在中醫(yī)方劑“基本方”發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用[J].中國中藥雜志,2012,37(21)：3323-3328.

[21] 邱磊,杜學(xué)航,張少言,等.基于文獻(xiàn)及BK算法探討突發(fā)急性呼吸道傳染病的中藥復(fù)方用藥規(guī)律[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2020,27(3)：84-88.

[22] 奚燕,楊銘,許麗雯.我院抗腫瘤中藥處方分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2015,17(1)：61-62,64.

[23] 楊銘,田雨,陳佳蕾,等.應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法發(fā)現(xiàn)中醫(yī)方劑中的藥對[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2013,13(2)：89-92.

[24] 楊銘,周昕,許麗雯.中藥處方分析與點(diǎn)評系統(tǒng)軟件的研制[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2018,18(4)：247-251.

[25] 陜西省衛(wèi)生健康委員會(huì),空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院.腎綜合征出血熱診療陜西省專家共識[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2019,48(3)：275-288.

[26] 徐向東,趙珠祥,趙海霞.清營湯對內(nèi)毒素致熱家兔的作用及其機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(24)：220-223.

[27] 余方宇,徐穎鶴,沈群核,等.口服清營湯對膿毒癥急性腎損傷的Cys-C、NGAL、KIM-1水平的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué),2017,15(7)：1230- 1232.

[28] 蔣華,周珉,呂海,等.犀角地黃湯對膿毒癥大鼠肝功能及肝組織病理的影響[J].中醫(yī)雜志,2016,57(8)：696-700.

[29] 劉紅權(quán),黃厚才,鐘榮玲,等.犀角地黃湯對瘀熱證H型高血壓大鼠TNF-α、IL-6及血液流變學(xué)的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013, 29(5)：452-454.

[30] 吳瑩,金葉智,孟鍵,等.犀角地黃湯合銀翹散含藥血清抑制流感病毒感染大鼠肺泡巨噬細(xì)胞致炎物質(zhì)的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010, 25(12)：1974-1978.

[31] 郭松,周蘭波,張智偉,等.犀角地黃湯多糖組份含藥血清對巨噬細(xì)胞釋放TNF-α的影響[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,35(5)：9-10.

Study on Medication Rules of TCM Prescriptions for Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Based on Data Mining

QIU Lei, YANG Ming, GUO Xiaoyan, XUE Lingna, WANG Yu, MA Gaixia, TIAN Liming, ZHANG Shaoyan, LU Zhenhui

To explore the medication rules of TCM prescriptions for hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) by using data mining methods.Clinical research literature about treatment of HFRS with TCM was retrieved from China National Knowledge Infrastructure (CNKI), China Academic Journals Database (Wanfang Data), Chinese Science and Technology Journals Database (VIP), CBM, PubMed, Web of Science and Wiley Online Library from January 1, 1989 to June 1, 2019. After manually reading the literature, the Chinese medicine compound prescriptions are collected, and TCM compound prescription database was established after data normalization processing. Then BK algorithm (Bron-Kerbosch algorithm) and complex system entropy network method were used to mine the medication rules.Totally 469 literatures were selected, involving 216 TCM compound prescriptions. Software analysis found 24 high-frequency herbs, 15 core herb-pairs and 5 basic compound prescriptions of the pattern of flaring heat in qifen and yingfen, 22 high-frequency herbs and 19 core herb-pairs and 3 basic prescriptions of the pattern of yin fluid deficiency due to mutual interaction of blood stasis and heat, 16 high-frequency herbs and 8 core herb-pairs and 1 basic prescriptions of the pattern of non-consolidation of kidney qi, 17 high-frequency herbs and 4 core herb-pairs of qi-yin deficiency syndrome.The treatment principle of HFRS during the febrile phase is clearing qi and detoxifying with clearing heat and promoting blood circulation.Decoction should be used as the main medicine, supplemented with herbs for dispersing wind-heat and promoting blood circulation and stopping bleeding. The treatment principle during the oliguric phase is relieving heat and clearing the internal organs, cooling blood and removing blood stasis, and nourishing yin at the same time. The medication should refer to the classic formulas such asDecoction,Decoction, andDecoction, which attaches importance to the combination of heat-clearing and cooling-blood herbs, purgation herbs and diuretic dampness excreting herbs. The treatment principle during the late polyuric phase is tonifying the kidney to cultivate vitality and fixation to protect body fluid. And tonic and astringent herbs should be used as the main medicine. The treatment principle during the covalescent phase is replenishing qi and nourishing yin. Herbs for nourishing qi and yin should be used as the main medicine combined with qi-regulating herbs and dampness-reducing herbs.

hemorrhagic fever with renal syndrome; data mining; BK algorithm; complex system entropy network; medication rules

R2-05；R259.128.1

A

1005-5304(2021)04-0056-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003011

“十三五”國家傳染病重大專項(xiàng)子課題（2017ZX10305501-002）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃（18495810600）

鹿振輝，Email：Dr_luzh@shutcm.edu.cn

（收稿日期：2020-03-01）

（修回日期：2020-03-24；編輯：季巍?。?/p>