徐子寓 曹旭東 蒲智*

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏 拉薩 850000）

文章主要根據(jù)西藏地區(qū)近年來(lái)頸內(nèi)動(dòng)脈血泡樣動(dòng)脈瘤的發(fā)病患者的主要生理指標(biāo)對(duì)比分析，探索發(fā)現(xiàn)高原缺氧環(huán)境條件下獨(dú)有的病理特點(diǎn)，從而為血泡樣動(dòng)脈瘤的病理形成研究提供更加廣泛的思路，為更好的預(yù)防和治療BBA 提供一些參考。

1 血泡樣動(dòng)脈瘤的定義

1.1 BBA 的診斷定義

一般來(lái)說(shuō)，任何在醫(yī)學(xué)上的疾病獲得診斷都應(yīng)來(lái)自于相關(guān)疾病的組織學(xué)和病理學(xué)檢查，從而證實(shí)該疾病的客觀存在。同理，BBA 的診斷也應(yīng)來(lái)自于術(shù)中獲取的標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)及病理學(xué)上的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，證實(shí)其局部動(dòng)脈壁內(nèi)彈性層變性和外膜的異常。然而，因獲取BBA 的組織學(xué)樣本極其困難，故現(xiàn)有的BBA定義是來(lái)自于外科醫(yī)生在大量的開顱手術(shù)中直接觀察到的相對(duì)于普通動(dòng)脈瘤而言更加脆弱的動(dòng)脈瘤壁而得出的診斷。這種僅靠肉眼直接觀察和不同外科醫(yī)生的個(gè)人化差異而得出的結(jié)論并不能作為一個(gè)很嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的診斷。但因目前外科手術(shù)的技術(shù)限制及醫(yī)學(xué)倫理的提倡，沒(méi)有有效的方法獲取活體的BBA 標(biāo)本。BBA 的患者通常表現(xiàn)為急性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)，且患者比囊狀動(dòng)脈瘤［1］的患者更年輕。一些作者報(bào)道了女性居多，右側(cè)ICA 居多，并與高血壓相關(guān)［2］。經(jīng)典的形態(tài)是小的，半球形，從ICA 上的無(wú)分枝部位突起［3］。他們通常在出血后被診斷出來(lái)，因?yàn)樗麄兊男〕叽缡顾麄兘?jīng)常在第一次計(jì)算機(jī)斷層血管造影(CTA)或甚至在第一次數(shù)字減影血管造影(DSA)中被遺漏。

目前針對(duì)于BBA 的共識(shí)基本如下：

（1）來(lái)自于無(wú)分支的動(dòng)脈壁上突出的動(dòng)脈瘤，一般體積較小，且因組織學(xué)研究得出其局部動(dòng)脈壁缺損引起的動(dòng)脈壁過(guò)薄，故容易再次出血；

（2）基本上位于眼動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈之間的頸內(nèi)動(dòng)脈前內(nèi)側(cè)壁，大概占顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的0.3%～1%.占顱內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈瘤的0.9%～6.5%；

（3）通常動(dòng)脈瘤周邊的載瘤動(dòng)脈多呈動(dòng)脈硬化改變，而動(dòng)脈粥樣硬化是引起本病的重要因素［4］。

BBA 形態(tài)學(xué)上的特征：

（1）BBA 一般位于頸內(nèi)動(dòng)脈床突段的前壁，指向前內(nèi)側(cè)，不位于動(dòng)脈的分叉部；

（2）BBA 一般在初次的造影中提示瘤體較小，寬頸（＜1 cm），但在短時(shí)間內(nèi)有迅速增大且成為囊性的趨勢(shì)；

（3）BBA 的瘤壁十分的菲薄且脆弱，在開顱手術(shù)中行基底部與瘤頸部的夾閉時(shí)很容易撕裂造成再出血［5］。

故綜合以上信息，BBA 是一個(gè)目前為止并沒(méi)有得出具體的明確診斷的，好發(fā)于ICA 床突段非動(dòng)脈分叉部的，影像學(xué)難以區(qū)分的，術(shù)中破裂風(fēng)險(xiǎn)較高，手術(shù)難度大的以囊性動(dòng)脈瘤為主要表現(xiàn)的動(dòng)脈瘤。形成BBA 的營(yíng)養(yǎng)因素也很多，不排除家族性遺傳疾病和引起B(yǎng)BA 周圍載瘤動(dòng)脈動(dòng)脈硬化最常見的動(dòng)脈粥樣硬化及其本身的影響因素、引起ICA 床突上段血流動(dòng)力學(xué)壓力升高的因素和缺少修復(fù)血管內(nèi)皮損傷所必須的氧氣等。

1.2 既往資料中BBA 好發(fā)的地區(qū)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于不同地區(qū)的BBA 發(fā)病率的研究很多，但關(guān)于高原地區(qū)的BBA 的發(fā)病率研究很少，根據(jù)RuiqiChen等人在2017年的“藏人血泡樣動(dòng)脈瘤的回顧性觀察研究”中得出的結(jié)論，即“與漢族患者相比，藏族BLA 患者發(fā)生部位不典型風(fēng)險(xiǎn)高，腦梗死發(fā)生率高，預(yù)后差”，粗略的可以得出在青藏高原的藏族患者相較于漢族患者的BBA 發(fā)病率及腦梗死發(fā)生率較高，且預(yù)后也較差。這可能與藏漢民族之間不同的基因有關(guān)，也可能與不同海拔地區(qū)導(dǎo)致的氧氣含量有關(guān)。且在其研究當(dāng)中，更多的是關(guān)于藏漢之間BBA 發(fā)病率、預(yù)后及術(shù)中出血和腦梗死的差異，并沒(méi)有專門研究關(guān)于青藏高原不同海拔地區(qū)的本地居民BBA 發(fā)病率及預(yù)后等相關(guān)問(wèn)題。而目前關(guān)于BBA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，比較達(dá)成共識(shí)的還是通過(guò)影像學(xué)和術(shù)中觀察所得出的結(jié)論。

2 資料和方法

2.1 研究對(duì)象

收集我院2015—2019年所有BBA 患者的基礎(chǔ)資料，共有73名患者，其中男性患者有26名，女性患者有47名。

2.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)。BBA 的診斷既可以是無(wú)創(chuàng)的CTA、MRA，也可以是有創(chuàng)的DSA 。但因?yàn)镈SA 獨(dú)有的動(dòng)態(tài)觀察優(yōu)勢(shì)，目前仍被認(rèn)為是診斷BBA 的金標(biāo)準(zhǔn)。本隊(duì)列中的數(shù)據(jù)均行CTA，影像檢查均可見明顯的SAH 且可見瘤體實(shí)體。因各種客觀原因，并非所有患者行DSA，其中包含治療前已死亡的患者。

2.1.2 臨床資料的收集。從西藏自治區(qū)人民醫(yī)院的已有數(shù)據(jù)庫(kù)中收集信息，其中包括在腦卒中中心進(jìn)行評(píng)估的所有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，不論治療與否，筆者從2015年1月到2019年12月收集所有BBA，將BBA 動(dòng)脈瘤定義為任何位于ICA 無(wú)分支區(qū)并產(chǎn)生SAH 的小動(dòng)脈瘤。我們排除了囊狀動(dòng)脈瘤、經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)解剖、梭形動(dòng)脈瘤和復(fù)雜或部分血栓性動(dòng)脈瘤?；仡櫺缘厥占驹簞?dòng)脈瘤門急診之流行病學(xué)及臨床資料。使用ICA 動(dòng)脈瘤、BBA、SAH 的關(guān)鍵詞查詢我院數(shù)據(jù)庫(kù)。這些數(shù)據(jù)均為在我院就診的患者，行DSA 后確診即納入本隊(duì)列，并通過(guò)收集后專業(yè)神經(jīng)外科醫(yī)師進(jìn)行嚴(yán)格的獨(dú)立審查。

2.2 方法

我們將本隊(duì)列的患者按照性別、海拔高度分組，并利用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)將其各組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出具有意義的指標(biāo)。同時(shí)將患者入院的GCS 評(píng)分與入院時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行線性回歸分析，初步得出高原地區(qū)BBA 患者病情嚴(yán)重程度與生理指標(biāo)的關(guān)系。

筆者把本組數(shù)據(jù)分為男女兩組，通過(guò)比較男女兩組之間的各項(xiàng)指標(biāo)之間的差異得出在BBA 發(fā)病的過(guò)程中性別這一因素的影響。本組男女患者的頻率分布如表1。

表1 西藏地區(qū)頸內(nèi)動(dòng)脈血泡樣動(dòng)脈瘤患者男女頻率分布表

從表1可以看出，女性的發(fā)病率高于男性，約為男性患者的兩倍。這與既往資料的研究結(jié)果相同。在以性別為變量的分組中，男性患者和女性患者屬于兩組獨(dú)立樣本，其之間并無(wú)明顯的相關(guān)性，對(duì)于這兩組病人進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，在各項(xiàng)指標(biāo)中，男女兩個(gè)獨(dú)立樣本之間，存在顯著差異的指標(biāo)（顯著性＜0.05）有：紅細(xì)胞、血紅蛋白、K 。即這三項(xiàng)指標(biāo)在男性與女性BBA 患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在均數(shù)的比較中，男性患者的三項(xiàng)指標(biāo)均高于女性（表2），分別為：紅細(xì)胞：5.666153846、正常區(qū)間（4.0-5.50*10^12/L）血紅蛋白：167.388（120～160*G/L）K ：3.8869（3.5-5.5）。

表2 紅細(xì)胞、血紅蛋白、K 三個(gè)指標(biāo)的t檢驗(yàn)

對(duì)上述三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，結(jié)果如表3。

表3 紅細(xì)胞、血紅蛋白、K 三個(gè)指標(biāo)的正態(tài)性檢驗(yàn)

符合正態(tài)分布的指標(biāo)為血紅蛋白和K（漸進(jìn)顯著性＞0.05），可認(rèn)為在高原地區(qū)，血紅蛋白和K 在上述數(shù)值上下波動(dòng)的男性患BBA的可能性較大。

那么針對(duì)與不同高原海拔地區(qū)的患者是否也有這樣的結(jié)果呢？我們將本組患者從低到高按照海拔具體的高度分為了以下幾組：＜1000m、1000～2000m、2000～3000m、3000～3500m、3500～4000m、4000～4500m、4500～5000m、5000～5500m、＞5500m。再按照海拔高低對(duì)這幾個(gè)地區(qū)的患者進(jìn)行了分組，在排除沒(méi)有意義的數(shù)據(jù)后同樣進(jìn)行了每一項(xiàng)指標(biāo)的對(duì)比，分析結(jié)果如下：

（1）血壓的變化隨著海拔高度的升高在不斷降低，但在5500以上時(shí)突然升高，而且升高明顯；

（2）血氧飽和度隨著海拔的升高呈下降趨勢(shì)，同樣在5500以上時(shí)有一個(gè)升高；

（3）葡萄糖、白細(xì)胞隨著海拔的升高一直保持一個(gè)下降的趨勢(shì)；

（4）FIB隨著海拔的升高呈一個(gè)同樣升高的趨勢(shì)；其余的指標(biāo)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)隨著海拔變化而變化的明顯規(guī)律。

將不同海拔地區(qū)的分組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)（表4），有意義的結(jié)論為：

（1）在高原地區(qū)，舒張壓、紅細(xì)胞及血紅蛋白、TT、K是符合正態(tài)分布的；

（2）而在海拔高于4000m 時(shí)，血氧飽和度和葡萄糖、白細(xì)胞、APTT、FIB也是符合正態(tài)分布。

表4 不同海拔地區(qū)有意義的影響因素的正態(tài)檢驗(yàn)顯著性

針對(duì)高原地區(qū)患者入院時(shí)的情況和出院時(shí)的病情，與入院時(shí)患者的相關(guān)指標(biāo)有沒(méi)有關(guān)系呢？筆者決定用線性回歸來(lái)進(jìn)行一個(gè)粗略的統(tǒng)計(jì)分析。

本次研究中，結(jié)果變量（因變量）為出院MRA 評(píng)分，自變量則是可疑影響因素，即入院時(shí)GCS 評(píng)分與H-H 評(píng)分以及其他所有入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及生命體征。但回歸模型的擬合度調(diào)整R 方為0.186，較差。這可能與個(gè)人差異、治療方式的不同以及相同手術(shù)方式但不同的主刀醫(yī)師有關(guān)。

再次設(shè)結(jié)果變量為入院時(shí)GCS 評(píng)分，自變量為其他入院時(shí)生命體征及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，結(jié)果如表5。

表5 GCS評(píng)分與其他實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的線性關(guān)系模型摘要

模型摘要表中調(diào)整后R 方=0.612，擬合度較好，意味著自變量能夠解釋因變量變化原因的61.2%.

表6 GCS評(píng)分與各自變量的線性關(guān)系

顯著性P＜0.05的自變量有K 和H-H 評(píng)分，其他的并不能顯著影響GCS 評(píng)分。

基于以上分析，得出GCS 評(píng)分與血鉀、H-H 評(píng)分的定量關(guān)系（回歸方程）如下：

GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)。然而，以上分析只是對(duì)回歸運(yùn)算結(jié)果的分析，是否準(zhǔn)確可靠，是否具有可信度，還需要繼續(xù)對(duì)本次的回歸模型進(jìn)行診斷：

（1）所有自變量的VIF 值全部小于5，意味著變量之間不存在多重共線性；

（2）P-P 圖散點(diǎn)全部在對(duì)角線上，意味著本次回歸模型的殘差服從正態(tài)分布；

（3）DW=1.851，在2附近，意味著樣本數(shù)據(jù)之間無(wú)序列相關(guān)。

圖1 回歸標(biāo)準(zhǔn)殘差的正態(tài)P-P 圖

3 結(jié)論

男女之間存在顯著差異的指標(biāo)（顯著性＜0.05）有：紅細(xì)胞、血紅蛋白、K 。即這三項(xiàng)指標(biāo)在男性與女性BBA 患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在均數(shù)的比較中，男性患者的三項(xiàng)指標(biāo)均高于女性，分別為：紅細(xì)胞：5.666153846、正常區(qū)間（4.0-5.50*10^12/L）；血紅蛋白：167.388（120～160*G/L）；K ：3.8869（3.5-5.5mmol/L）。在正態(tài)檢驗(yàn)中具有意義的指標(biāo)僅為血紅蛋白和K，可認(rèn)為在高原地區(qū)，血紅蛋白和K 在上述數(shù)值上下波動(dòng)的男性患BBA 的可能性較大。

在高原地區(qū)，不同海拔的患者患BBA 的因素暫且還不明確，根據(jù)本隊(duì)列研究，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為舒張壓、紅細(xì)胞及血紅蛋白、TT、K 。

針對(duì)于高原地區(qū)，本次實(shí)驗(yàn)得出線性回歸方程式為：GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)，以上結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 討論

筆者發(fā)現(xiàn)西藏動(dòng)脈瘤患者發(fā)生BBA 的風(fēng)險(xiǎn)更大，在非典型部位更頻繁發(fā)生，梗塞和并發(fā)癥更多，預(yù)后更差。此外，血管內(nèi)治療是藏區(qū)BBA 患者更有效的治療方法。我們的研究結(jié)果可以幫助神經(jīng)外科醫(yī)生更好地了解西藏人群的BBA 。

本研究發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)的BBA 患者發(fā)病的嚴(yán)重程度高于相對(duì)較低海拔地區(qū)患者。此外，高海拔地區(qū)患者與相對(duì)較低海拔地區(qū)患者相比，并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的預(yù)后更差的表現(xiàn)。同時(shí)在既往文獻(xiàn)中提出的高海拔地區(qū)患者的凝血功能問(wèn)題中，針對(duì)于西藏各地區(qū)的患者并沒(méi)有明顯的差異，我們認(rèn)為這可能與高海拔地區(qū)患者回到平原后機(jī)體對(duì)低海拔及高氧產(chǎn)生的應(yīng)激有關(guān)。而本次研究并沒(méi)有考慮不同術(shù)式對(duì)BBA 患者的預(yù)后情況的影響，包括術(shù)中所見SAH 后血管痙攣等出現(xiàn)腦梗死的情況［6］，當(dāng)中提到的腦梗死的高風(fēng)險(xiǎn)可能是其預(yù)后不良的主要原因之一的假設(shè)還需要進(jìn)一步的研究。

針對(duì)于海拔地區(qū)越高，空氣越稀薄，含氧量也越來(lái)越少的說(shuō)法，既往研究已有證明。氧氣含量的多少?zèng)Q定了血管受損后的修復(fù)功能問(wèn)題。在本研究中也顯示，海拔越高，患者平均的血紅蛋白（列出平均值）和紅細(xì)胞也越高，隨之血液的粘稠度也更高，從血流動(dòng)力學(xué)上為高海拔地區(qū)更易患動(dòng)脈粥樣硬化這一說(shuō)法提出了假設(shè)。再加上偏遠(yuǎn)的高海拔地區(qū)大部分藏民都是農(nóng)牧民，飲食上更多以牛羊肉和飲酒為主要的飲食，高血壓的發(fā)病率也遠(yuǎn)高于平原地區(qū)。血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過(guò)不斷的損傷和不全性的修復(fù)，也是BBA 發(fā)病率更高的因素之一

在本隊(duì)列研究中，可以發(fā)現(xiàn)女性患者的發(fā)病率的確是高于男性患者，這與既往文獻(xiàn)的報(bào)道是一致的。此外，在男女分組的隊(duì)列研究中，具有顯著意義的指標(biāo)為血紅蛋白和K 。針對(duì)于既往文獻(xiàn)中提出的藏族患者腦梗死發(fā)病率高、血紅蛋白水平高的特點(diǎn)，早有人提出了基于血紅蛋白、血液粘度、微小血栓形成的腦梗死假說(shuō)，認(rèn)為這可能是高海拔地區(qū)患者腦梗死的發(fā)病機(jī)制［7］。高原地區(qū)氧稀薄的大氣所造成的補(bǔ)償性、繼發(fā)性的血紅蛋白水平高，是轉(zhuǎn)導(dǎo)軸的初始基礎(chǔ)，進(jìn)而導(dǎo)致血液粘度增加。這隨后導(dǎo)致大腦循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)微小血栓的形成，最終導(dǎo)致腦梗死的形成。之前的一些研究已經(jīng)證實(shí)了高血紅蛋白水平會(huì)導(dǎo)致血液粘度升高［8］。此外，還有研究報(bào)道了高血粘度與梗死之間的關(guān)系，其中腦循環(huán)系統(tǒng)中微小血栓形成可能發(fā)揮重要作用。雖然有既往文獻(xiàn)的支持，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確證明這一假設(shè)［9］。而不同海拔地區(qū)患者的比較中，具有顯著意義的指標(biāo)為白細(xì)胞，白細(xì)胞作為一個(gè)繼發(fā)性的變化指標(biāo)，并不能證明其為BBA 患者的原發(fā)性表現(xiàn)。BBA 患者的白細(xì)胞可能因SAH 后的應(yīng)激性反應(yīng)而升高。故需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明。

同時(shí)，在本隊(duì)列研究中，得出患者入院時(shí)的GCS評(píng)分與相關(guān)指標(biāo)的線性回歸方程為：GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)，這與上述提及的K 指標(biāo)有一定程度上的關(guān)系。我們認(rèn)為在本次研究中，最具有意義的指標(biāo)為K，這可能是有史以來(lái)高原地區(qū)BBA 患者發(fā)病影響因素中比較有意義的一次試驗(yàn)，此后還需要更多的臨床樣本和大量的室驗(yàn)作為基礎(chǔ)，來(lái)證明這一假設(shè)。

可以推測(cè)，伴隨著海拔不斷的升高，大氣壓越小，空氣越稀薄，而氧氣的含量也在不斷的減少。但人體自身對(duì)環(huán)境具有強(qiáng)大的適應(yīng)能力，在5500m以下的范圍內(nèi)，血壓和血氧飽和度等指標(biāo)一直在維持在自我調(diào)整的正常狀態(tài)。而超過(guò)5500m，人體的適應(yīng)能力達(dá)到了極限，體內(nèi)的各個(gè)器官超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，特別是心腦血管等嚴(yán)重受損（不可逆），從而相關(guān)指標(biāo)也超出了所有海拔高度的平均值。

可以間接推測(cè)，在高海拔地區(qū)，BBA 的發(fā)生可能比平原地區(qū)更加容易，患病率更高。而因?yàn)樯硖幐咴煌O為不便，再加上很多偏遠(yuǎn)牧區(qū)的患者與現(xiàn)代科技文明的脫節(jié)，沒(méi)有科學(xué)就醫(yī)的理念。導(dǎo)致極高海拔地區(qū)的患者并不能及時(shí)得到診治，各種客觀原因引起的極高海拔地區(qū)BBA 的數(shù)據(jù)缺失也是存在的。本次研究?jī)H在現(xiàn)有的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)上提供一些總結(jié)和思考，因數(shù)據(jù)缺失等原因引起的實(shí)驗(yàn)誤差難以避免。但從目前的角度來(lái)看，本次研究對(duì)于高原地區(qū)BBA 患者性別引起的患病率以及相關(guān)指標(biāo)有了一定得了解。同時(shí)對(duì)于不同海拔地區(qū)的由于氣壓及氧氣含量原因可能是引起B(yǎng)BA 發(fā)病的重要影響因素做出了一定的推測(cè)。