何昌霞，丁德權，曹齊生，陳 磊，杜成榮，黃志榮

(馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤介入科，安徽省馬鞍山市 243000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)在中國的惡性腫瘤中發(fā)病率居第2位，死亡率居第3位?；颊呓?jīng)常在臨床診斷時已達局部晚期或全身多處轉(zhuǎn)移，無手術指征，通常采用以化療為主的綜合治療[1-2]。盡管已有多種化療藥物用于晚期GC一線或二線治療，但是在二線治療失敗后缺乏公認的標準治療方案[3]。近年來，GC的靶向治療中抗血管生成藥物是一個研究熱點。血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環(huán)節(jié)之一,持續(xù)的血管生成和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關,抗血管生成是腫瘤治療的有效途徑和重要方法[4]。阿帕替尼是新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。多中心、隨機、雙盲臨床試驗證實，相較于安慰劑，阿帕替尼可延長全身化療失敗的晚期GC或胃食管交界癌(adenocarcinoma of the gastroesophageal junction,AGEJ)患者中位生存期(median overall survival,mOS)和中位無進展生存期(median progression free survival,mPFS)，且不良反應可控[6]。阿帕替尼目前已經(jīng)用于臨床治療晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌。然而，抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效仍不清楚，兩者是否具有協(xié)同抗腫瘤作用需進一步研究。本研究旨在晚期GC或AGEJ患者中比較阿帕替尼聯(lián)合化療與單獨化療作為二線及以上治療方案的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月—2018年1月在本院腫瘤介入科治療的晚期GC或AGEJ患者129例。按照治療方法不同分別納入單獨化療組(77例，接受單獨化療)和聯(lián)合化療組(52例，接受阿帕替尼聯(lián)合化療)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

納入標準：①年齡18～75歲；②東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分0～1分；③經(jīng)胃鏡檢查及病理學確診的晚期GC或AGEJ(局部晚期、復發(fā)胃或胃食管結(jié)合部腺癌且患者無手術完全切除適應證；或存在轉(zhuǎn)移性病灶)；④既往至少一線化療失敗；⑤有至少1個可用影像學CT或MRI測量的靶病灶。

排除標準：①患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)；②具有出血傾向的患者，凝血功能異常的患者，或服用止血劑、抗凝劑的患者；③存在心、腦、肝、腎等重要器官功能障礙，或血液學檢查不符合化療基本要求；④具有影響口服藥物的多種因素，例如無法吞咽、惡心、嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等；⑤具有明確的胃腸道出血傾向的患者，例如有局部活動性潰瘍病灶，且大便潛血(++)；2個月內(nèi)有黑便、嘔血病史者；⑥存在其他化療相關禁忌證。

1.2 治療方案

聯(lián)合化療組患者在化療基礎上同時接受口服阿帕替尼治療(商品名艾坦，購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，劑量為500 mg/天，每日1次，口服，28天為1個治療周期。當治療過程中出現(xiàn)與阿帕替尼相關的3級或以上不良反應時，可減阿帕替尼劑量為250 mg/天。兩組患者均接受以紫杉類或伊立替康類或奧沙利鉑為基礎的單藥或者聯(lián)合化療方案[7]。所有方案持續(xù)21～28天為1個周期，均完成2～6個周期治療。穩(wěn)定和有效的患者繼續(xù)行原化療方案(不允許劑量增加)，直至進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。出現(xiàn)3、4級毒性的患者減少化療藥物的劑量25%～50%，或停止化療，并給予支持治療。

1.3 療效及不良反應評價標準

參照RECIST 1.1實體瘤療效評價標準[8]進行近期療效評價，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)，以CR+PR為客觀緩解；以CR+PR+SD為疾病控制。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展(PD)：以整個研究期間所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)，同時直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間，以直徑之和的最小值作為參考。每兩個周期化療后進行CT和/或MRI等相關影像學檢查以評價療效直至疾病進展。無進展生存期(PFS)指患者阿帕替尼聯(lián)合化療或單獨化療作為二線及以上治療至出現(xiàn)疾病進展或末次隨訪時間。所有不良反應評價按照美國國立癌癥研究所制訂的通用藥物毒性反應標準(NCI-CTC 3.0)版分級標準來進行[7]。

1.4 隨訪

治療期間的前12個月內(nèi)，每2個周期進行1次腫瘤影像學評估；之后每3個周期進行1次腫瘤影像學評估。患者在停止治療時也應完成安全性檢查和影像學評估。安全性隨訪期從末次治療后開始，每30天隨訪1次，直至末次給藥后90天。生存隨訪期至患者死亡、失訪。在此期間，每1個月通過電話隨訪等有效方式進行1次訪視，收集患者生存信息。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征

兩組患者基線資料包括性別、年齡、ECOG體能狀態(tài)評分、化療方案、病理分級、原發(fā)病灶部位、既往是否行胃切除術、轉(zhuǎn)移情況、轉(zhuǎn)移灶個數(shù)、既往化療和是否接受放療，差異均無顯著性，具有可比性(P>0.05;表1)。

表1 聯(lián)合化療組和單獨化療組患者病理特征比較 單位：例(%)

2.2 短期療效和生存分析

聯(lián)合化療組中客觀緩解率為15.39%，單獨化療組中客觀緩解率為14.29%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。聯(lián)合化療組患者疾病控制率高于單獨化療組(55.77%比36.36%，P<0.05；表1)。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者的中位PFS顯著長于單獨化療組患者(P<0.05;圖1A)，且轉(zhuǎn)移灶個數(shù)≤2個患者的中位PFS顯著長于轉(zhuǎn)移灶個數(shù)>2個(P<0.05；圖1B)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線評估晚期GC或AGEJ患者PFS

2.3 晚期GC或AGEJ PFS影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，經(jīng)過校正其他混雜因素，轉(zhuǎn)移灶個數(shù)>2個(P<0.05)和治療方法(P<0.05)均是晚期GC或AGEJ患者PFS的獨立影響因素(表2)。

表2 影響晚期GC或AGEJ患者PFS的多因素Cox回歸分析

2.4 安全性分析

129例患者均至少接受了2個治療周期，患者平均完成了(4.5±2.3)個治療周期，患者常見的不良反應有白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、蛋白尿、高血壓、手足綜合征、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、出血、感覺神經(jīng)病變、腹部疼痛、嘔吐或食欲降低、低蛋白血癥和腹瀉。與單獨化療組比較，聯(lián)合化療組患者發(fā)生手足皮膚反應、蛋白尿、高血壓等的比例較高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。所有的上述毒性反應在經(jīng)藥物減量、停藥及對癥治療后均在患者可耐受范圍內(nèi)，沒有患者出現(xiàn)5級不良反應(表3)。

表3 聯(lián)合化療組和單獨化療組不良反應的比較 單位：例(%)

3 討 論

GC或AGEJ復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險較高，在東亞地區(qū)的發(fā)病率和死亡率一直居高不下[9]。與單純支持療法比較，晚期GC姑息性化療的療效已經(jīng)得到廣泛認可。晚期GC的二線治療具有一定程度的生存獲益，標準治療方案尚未確立。中國近年來使用紫杉類、奧沙利鉑以及伊立替康為主方案解救一線治療失敗的晚期GC，但由于化療藥物的毒副作用和腫瘤細胞的耐藥性等因素，化療的結(jié)果仍不盡如意[10]。血管生成在實體腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演著不可或缺的角色，因此，靶向腫瘤血管生成可作為研究及治療的熱點，一些小分子靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期GC顯示出獨特的優(yōu)勢，為晚期GC一線治療失敗的患者帶來希望，其中VEGFR-2被認為是其家族中與血管生成關系比較密切的受體[11]。REGARD及RAINBOW臨床試驗均顯示雷莫蘆單抗作為二線藥物可改善GC患者生存結(jié)局[12]。與雷莫蘆單抗比較，阿帕替尼口服給藥更方便，患者依從性更好。阿帕替尼作用靶點主要為VEGFR-2，抑制VEGF與之結(jié)合及自體磷酸化，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度，有效抑制腫瘤血管生長[4]。

阿帕替尼用于三線治療晚期GC的大型臨床實驗已經(jīng)結(jié)束，已在臨床上用于治療三線及三線以上的晚期GC或AGEJ患者。Guo等[13]將阿帕替尼用于二線方案對晚期GC進行治療發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼治療二線及二線以上治療失敗的晚期GC仍有較好的疾病控制及生存獲益，不良反應可控制。本文研究結(jié)果表明，與單純化療組比較，聯(lián)合化療組晚期GC或AGEJ既往至少一線化療失敗患者PFS呈現(xiàn)延長趨勢，且患者耐受性好，阿帕替尼相關不良反應可控。與既往阿帕替尼聯(lián)合多西他賽作為二線化療治療進展性GC的臨床試驗結(jié)果相一致[14]。

作為特異性靶向VEGFR2靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，阿帕替尼目前在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等領域均取得了不錯的治療效果[5]。在安全性方面，2期和3期阿帕替尼臨床研究中，不良反應的類型和發(fā)生率基本一致，亦與已上市的其他同類藥物相類似。常見的不良反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板下降、高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉等，未出現(xiàn)非預期的不良反應。多數(shù)不良反應均可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理實現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn)[15]。目前對阿帕替尼生物標志物的研究還比較少，主要集中在阿帕替尼治療引起的不良反應及對療效的預測方面，比如服用阿帕替尼早期出現(xiàn)高血壓、磷酸化VEGFR-2高表達、蛋白尿和手足綜合征等表現(xiàn)對抗血管生成治療效果可能有潛在預測價值[16]。本研究結(jié)果顯示阿帕替尼和化療聯(lián)合治療以及轉(zhuǎn)移灶個數(shù)<2個是進展性GC預后的獨立影響因素，這與既往阿帕替尼單藥治療的臨床試驗結(jié)果一致[17]。

綜上所述，本文研究結(jié)果表明，與單獨化療比較，阿帕替尼聯(lián)合化療方案可以顯著提高晚期GC或AGEJ既往至少一線化療失敗患者的疾病控制率，延長患者的無進展生存期，耐受性好，帶來臨床獲益，值得推廣應用。阿帕替尼聯(lián)合哪種化療方案會有更好的臨床療效和安全性，以及是否可以把阿帕替尼提前用于一線治療可能會帶來更大的臨床獲益等問題，仍然需要臨床長期隨訪的大樣本多中心隨機對照試驗來驗證。